Комбинация для лечения рака

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

(i) соединение структуры (I)

или его фармацевтически приемлемую соль и

(ii) соединение структуры (II)

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Комбинация по п.1, где соединение структуры (I) находится в форме метансульфонатной соли и соединение структуры (II) находится в форме гидрохлоридной соли.

3. Комбинация по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или носителями.

4. Применение комбинации по любому из пп.1-3 при получении лекарственного средства или лекарственных средств для лечения рака или предраковых синдромов.

5. Применение по п.4, где рак либо является немутантным, либо является следствием мутации Ras/Raf, либо является следствием мутации PI3K/PTEN.

6. Применение по п.4, где рак выбран из рака яичника, рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.

7. Комбинация по любому из пп.1-3 для лечения рака или предраковых синдромов.

8. Способ лечения рака или предраковых синдромов, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида, где период между введениями указанных соединений составляет от 45 мин до 24 ч и где комбинацию вводят в течение продолжительности времени, составляющей от по меньшей мере 1 до по меньшей мере 30 дней.

9. Способ по п.8, где количество N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли выбрано из величины приблизительно от 10 до приблизительно 300 мг, и это количество вводится от 1 до 3 раз в сутки, и количество N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида выбрано из величины приблизительно от 10 до приблизительно 300 мг, и это количество вводится один раз в сутки.

10. Способ по п.8, где количества N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфоната и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)ме­тил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение от 1 до 3 идущих подряд дней, затем вводится N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид метансульфонат в течение от 3 до 7 идущих подряд дней, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования.

11. Способ по п.8, где количества N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфоната и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение двух идущих подряд дней, затем вводят N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид метансульфонат в течение от 4 до 6 идущих подряд дней, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования.

12. Способ по п.8, где N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)ме­тил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение 2 дней в семидневный период, а в течение других дней указанного семидневного периода вводится либо N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат в отдельности, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования;

13. Способ по п.8, где N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фтор­фенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней.

14. Способ по п.8, где N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфе­нил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение 5 дней в четырнадцатидневный период, а в течение других дней указанного четырнадцатидневного периода вводится либо N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат в отдель­ности, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования;

15. Способ по п.8 или 9, где соединение N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат сначала вводят в ударной дозе в течение от 1 до 3 дней, а затем вводят поддерживающую дозу соединения, и/или соединение N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид сначала вводят в ударной дозе в течение от 1 до 3 дней, а затем вводится поддерживающая доза соединения.

1. Фармацевтическая комбинация для предупреждения или лечения рака яичника, карциномы легкого и меланомы, включающая эверолимус и винорелбин.

2. Комбинация по п.1, где эверолимус представляет собой соединение формулыв которойR1 обозначает метил,R2 обозначает -CH2-CH 2-ОН иХ обозначает =O.

3. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения рака яичника, карциномы легкого и меланомы, включающая комбинацию по любому из пп.1 и 2.

4. Товарная упаковка для предупреждения или лечения рака яичника, карциномы легкого и меланомы, содержащая комбинацию по любому из пп.1 и 2.

5. Товарная упаковка по п.4, в которой стандартная доза представляет собой фиксированную комбинацию.

6. Применение комбинации по любому из пп.1 и 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения рака яичника, карциномы легкого и меланомы.

7. Применение фармацевтической композиции по п.3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения рака яичника, карциномы легкого и меланомы.

8. Способ предупреждения или лечения рака яичника, карциномы легкого и меланомы, заключающийся в том, что применяют фармацевтическую композицию по п.3.

Текст

Смотреть все

КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ИЛИ ПРЕДРАКОВЫХ СИНДРОМОВ Изобретение относится к способу лечения рака у человека и к фармацевтическим комбинациям, применяемым при таком лечении. В частности, способ относится к способу лечения рака,который включает введение человеку,если это ему необходимо, N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида, который представлен структурой I Дамбл Мелисса, Джилмер Тона,Кумар Ракеш, Лакерр Сильви,Лебовиц Питер Ф.

, Моррис Шэннон Рене (US) или его фармацевтически приемлемой соли, и N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5 хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида,который представлен структурой II или его фармацевтически приемлемой соли. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающего и к комбинациям, применяемым при таком лечении.

В частности, способ относится к новой комбинации, включающей ингибитор B-Raf:N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор Akt: N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, к фармацевтическим композициям, включающим эту комбинацию, и к способам применения таких комбинаций при лечении рака.

Уровень техники Эффективное лечение гиперпролиферативных заболеваний, включающих рак, является важнейшей проблемой современной онкологии. Обычно, рак возникает вследствие дисрегулирования нормальных процессов, которые контролируют деление клеток, дифференцировку и апоптотическую гибель клеток. Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) играет существенную роль в эмбриональном развитии и патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные нейрональные заболевания, сердечнососудистые заболевания и рак.

Одним из хорошо изученных сигнальных путей, который включает киназное регулирование апоптоза, является клеточная передача сигнала от рецепторов фактора роста на поверхности клетки к ядру (Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993). Важным обширным семейством ферментов является семейство протеинкиназных ферментов.

Известно около 500 различных протеинкиназ. Протеинкиназы служат в качестве катализаторов реакции фосфорилирования боковой цепи аминокислоты в различных белках в результате переноса -фосфата комплекса АТР-Mg2 в указанную боковую цепь аминокислоты. Эти ферменты регулируют большинство процессов передачи сигнала внутри клеток, тем самым управляя функцией, ростом, дифференцировкой и гибелью(апоптозом) клетки путем обратимой реакции фосфорилирования гидроксильных групп сериновых, треониновых и тирозиновых остатков в белках.

Исследования показали, что протеинкиназы являются главными регуляторами многих клеточных функций, включающих сигнальную трансдукцию, транскрипционное регулирование, клеточную подвижность и деление клеток. Кроме того, было показано, что ряд онкогенов кодируют протеинкиназы, что указывает на то, что киназы играют некоторую роль в онкогенезе.

Эти процессы являются в высокой степени регулируемыми, часто с помощью сложных перекрывающихся сигнальных путей, в которых каждая киназа сама по себе регулируется с помощью одной или более киназ. Следовательно, аномальная или неадекватная активность протеинкиназы может способствовать возникновению болезненных состояний, связанных с такой аномальной киназной активностью, включающих доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания, также как и заболевания, возникающие вследствие неадекватной активности иммунной и нервной систем.

Вследствие их физиологической значимости, многообразия и повсеместного присутствия протеинкиназы стали одним из самых важных и широко изучаемых семейств ферментов в биохимических и медицинских исследованиях. Семейство протеинкиназных ферментов обычно подразделяют на два главных подсемейства: протеинтирозинкиназы и протеинсерин /треонинкиназы, в зависимости от того, какой остаток аминокислоты они фосфорилируют.

Протеинсерин/треонинкиназы (PSTK) включают циклические АМФ- и циклические ГМФ-зависимые протеинкиназы, кальций- и фосфолипидзависимую протеинкиназу, кальций- и кальмодулинзависимые протеинкиназы, казеинкиназы, протеинкиназы цикла клеточного деления и другие. Эти киназы являются обычно цитоплазматическими или связанными с твердыми фракциями клеток,по-видимому, с помощью якорных белков.

Аномальная активность протеинсерин/треонинкиназы приводит или возможно приводит к ряду патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря костной массы, многие виды рака и другие пролиферативные заболевания. Следовательно,протеинсерин/треонинкиназы и пути сигнальной трансдукции, частью которого они являются, представляют собой важные объекты в процессе разработки лекарственных средств.

Тирозинкиназы фосфорилируют тирозиновые остатки. Тирозинкиназы играют не менее важную роль в клеточной регуляции. Эти киназы включают различные рецепторы для молекул, таких как факторы роста и гормоны, включая рецептор эпидермального фактора роста, инсулиновый рецептор, рецептор фактора роста тромбоцитов и другие.

Исследования показали, что многие тирозинкиназы являются трансмембранными белками, чьи рецепторные домены расположены на наружной поверхности клетки, а киназные домены – внутри клетки. Кроме того, также проводится много исследований по выявлению модуляторов тирозинкиназ. Известно, что митогенактивируемая (MAP) протеинкиназа/внеклеточная сигналрегулируемая киназа (ERK) (именуемые далее в описании изобретения как MEK) играет активную роль в регуляции пролиферации клеток в качестве киназы, которая является промежуточным звеном пути сигнальной трансдукции Raf-MEK-ERK, и семейство Raf (B-Raf, C-Raf и другие) активирует семейство MEK (MEK-1, MEK-2 и другие), и семейство MEK активирует семейство ERK (ERK-1 и ERK-2).

Часто наблюдается активация пути сигнальной трансдукции Raf-MEK-ERK при раке, в частности при колоректальном раке, раке поджелудочной железы, раке легких, раке молочной железы и других подобных раках. Естественные мутации B-Raf киназы, которая активирует сигнальный путь MAPK, были обнаружены в случае большинства меланом (Davies (2 002) supra) и раков щитовидной железы у человека (Cohenet al J. Nat. Cancer Inst.

(2003) 95(8) 625-627 и Kimura et al Cancer Res. (2003) 63(7) 1454-1457). Вследствие той роли, которую играют киназы семейства Raf в случае этих раков, и на основании поисковых исследований ряда доклинических и терапевтических средств, включающих средство, селективно направленное на ингибирование активности B-Raf киназы (King A.J. et al.

, (2006) Cancer Res. 66: 11100-11105), является общепризнанным, что ингибиторы киназ семейства Raf могут применяться для лечения таких раков или других состояний, связанных с Raf киназой. Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) играет существенную роль в эмбриональном развитии и патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные нейрональные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и рак.

Недавнее исследование позволило идентифицировать различные прои антиапоптотические генные продукты, которые принимают участие в регуляции или осуществлении программированной гибели клеток. Экспрессия антиапоптотических генов, таких как Bcl2 или Bcl-xL,ингибирует апоптотическую гибель клеток, вызываемую различными стимулирующими воздействиями.

С другой стороны, экспрессия проапоптотических генов, таких как Вах или Bad, приводит к программированной гибели клеток (Adams et al. Science, 281: 1322-1326 (1998. Осуществление программированной гибели клеток опосредуется каспаза-1 родственными протеиназами, включающими каспаза-3, каспаза-7, каспаза-8 и каспаза-9 и другие (Thornberry et al.

Science, 281: 1312-1316 (1998. По-видимому, для регуляции выживания клеток/гибели клеток важным является сигнальный путьet al., Cell, 88: 435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385: 544-548 (1997) Hemmings Science, 275: 628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275: 661-665 (1997. Факторы выживаемости, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста нервов (NGF) и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I), способствуют выживаемости клетки при воздействии различных условий в результате индуцирования активности PI3K (Kulik et al.

1997, Hemmings 1997). Активация PI3K приводит к продуцированию фосфатидилинозит-(3,4,5)-трифосфата (Ptdlns(3,4,5)-P3), который, в свою очередь, связывает и тем самым способствует активации серин/треонинкиназы Akt, которая содержит плекстрин гомологичный (РН)-домен(Franke et al. Cell, 81:727-736 (1995);

Hemmings Science, 277: 534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10: 262-267 (1998), Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996. Специфические ингибиторы PI3K или доминантно негативные Akt/PKB мутанты разрушают активность этих факторов роста или цитокинов,способствующую выживанию клеток. Ранее уже было показано, что ингибиторы PI3K (LY294002 или вортманнин) блокируют активацию Akt/PKB с помощью киназ верхнего уровня.

Кроме того, введение конститутивно активных PI3K или Akt/PKB мутантов способствует выживанию клеток в условиях, при которых клетки обычно претерпевают апоптотическую гибель (Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997). Анализ уровней Akt в опухолях человека показал, что Akt2 повышенно экспрессируется в значительном числе случаев рака яичника (J.Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

89: 9267-9271 (1992 и рака поджелудочной железы (J.Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93: 3636-3641 (1996. Аналогично, было обнаружено, что Akt3 повышенно экспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы и рака предстательной железы (Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274: 21528-21532 (1999).

Было показано, что Akt-2 повышенно экспрессируется в 12% случаев рака яичника и что амплификация Akt происходит особенно часто в 50% случаев недифференцированных опухолей, что указывает на то, что Akt может также быть связана с агрессивностью опухоли (Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995).

Сообщалось о повышенной активности Akt1 киназы при раке молочной железы, раке яичника и раке предстательной железы (Sun et al. Am. J. Pathol. 159:431-7 (2001. Опухолевой супрессор, т.е. белок и липидная фосфатаза PTEN, который специфически удаляет 3′ фосфат из Ptdlns(3,4,5)-Р 3, является негативным регулятором сигнального пути PI3K/Akt (Li et al.

Science 275: 1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95: 29-39 (1998), Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96: 61996204 (1999. Генеративные мутации PTEN вызывают раковые синдромы у человека, такие как болезнь Коудена (Liaw et al. Nature Genetics 16: 64-67 (1997. PTEN уничтожается в большом проценте случаев опухолей человека, и линии опухолевых клеток без функционирующего PTEN характеризуются повышенными уровнями активированной Akt (Li et al.

supra, Guldberg et al. Cancer Research 57: 3660-3663(1997), Risinger et al. Cancer Research 57: 4736-4738 (1997. Эти исследования показывают, что сигнальный путь PI3K/Akt играет важную роль в регуляции выживаемости клеток или апоптоза в онкогенезе и/или при раке. Следовательно, существует необходимость в разработке новой терапии, которая бы обеспечивала более эффективное и/или улучшенное лечение человека, страдающего от поражающих воздействий рака.

Сущность изобретения Один вариант осуществления этого изобретения предлагает комбинацию, включающую: или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) соединение структуры (II) или его фармацевтически приемлемую соль. Один вариант осуществления по этому изобретению предлагает способ лечения рака у человека,если это для него необходимо, который включает введение in vivo такому человеку терапевтически эффективного количества комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4 ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида, или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, метансульфонатной соли, и N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4 хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли,предпочтительно гидрохлоридной соли.

Один вариант осуществления по этому изобретению предлагает способ лечения рака у человека,если это для него необходимо, который включает введение in vivo такому человеку терапевтически эффективного количества комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4 ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида, или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, метансульфонатной соли, и N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4 хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида, или его фармацевтически приемлемой соли,предпочтительно, гидрохлоридной соли, где комбинацию вводят в определенный период времени, и где комбинацию вводят в течение некоторой продолжительности во времени.

Один вариант осуществления по этому изобретению предлагает способ лечения рака у человека,если это для него необходимо, который включает введение in vivo такому человеку терапевтически эффективного количества комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4 ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида, или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, метансульфонатной соли, и N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4 хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида, или его фармацевтически приемлемой соли,предпочтительно гидрохлоридной соли, где соединения комбинации вводят последовательно.

Подробное описание изобретения Изобретение относится к комбинациям, которые обладают антипролиферативным действием. Предпочтительно, чтобы способ относился к способу лечения рака путем совместного введенияN-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамида, или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно метансульфонатной соли, (в дальнейшем в этом документе соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно метансульфонатной соли, которое представлено структурой IN-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2 тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, гидрохлоридной соли (в дальнейшем в этом документе соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гидрохлоридной соли, которое представлено структурой II соединение А, раскрытое и заявленное вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, применяется в качестве ингибитора активности B-Raf, в частности, при лечении рака, в Международной заявкеNo.

PCT/US2009/042682, поданной 4 мая 2009 года, номер международной публикации WO 2009/137391,и опубликованной 12 ноября 2009, содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее, соединение А является соединением примера 58. Соединение А может быть получено, как описано в Междуна-3 023018 родной заявке No.

PCT/US2009/042682. Предпочтительно, чтобы соединение А находилось в форме метансульфонатной соли. Эта солевая форма может быть получена любым специалистом в этой области на основе описания Международной заявки No. PCT/US2009/042682, поданной 4 мая 2009 года. соединение В, раскрытое и заявленное вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, применяется в качестве ингибитора активности АКТ, в частности, при лечении рака, в Международной заявкеNo.

PCT/US2008/053269, поданной 7 февраля 2008 года; номер международной публикации WO 2008/098104 и опубликованной 14 августа 2008 года, содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее, соединение В является соединением примера 96. Соединение В может быть получено, как описано в Международной заявке No.

PCT/US2008/053269. Предпочтительно, чтобы соединение В находилось в форме гидрохлоридной соли. Эта солевая форма может быть получена любым специалистом в этой области на основе описания предварительной заявки на патент США No. 61/148490, поданной 30 января 2009 года. Введение терапевтически эффективного количества комбинаций по изобретению имеет преимущество относительно входящих в комбинацию индивидуальных соединений, которое заключается в том,что комбинации будут обеспечивать одно или более из следующих улучшений свойств по сравнению с индивидуальным введением терапевтически эффективного количества входящего в комбинацию соединения: i) более сильное противоопухолевое действие, чем у самого активного средства в отдельности, ii) синергетическую или исключительно высокую синергетическую противоопухолевую активность, iii) схему дозирования, которая обеспечивает более высокую противоопухолевую активность при более низкой степени побочного действия, iv) снижение токсического действия, v) расширение терапевтического окна, или vi) повышение биодоступности одного или обоих входящих в комбинацию соединений.

Соединения по изобретению могут содержать один или более хиральных атомов или же могут существовать в виде двух энантиомеров. Соответственно, соединения этого изобретения включают смеси энантиомеров, так же как и очищенные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси. Кроме того,следует иметь в виду, что все таутомеры и смеси таутомеров входят в объем соединения А и его фармацевтически приемлемых солей и соединения В и его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по изобретению могут образовывать сольват, под которым подразумевают комплекс с переменной стехиометрией, образуемый растворяемым веществом (в этом изобретении, соединение А или его соль и/или соединение В или его соль) и растворителем. Такие растворители для цели изобретения не должны отрицательно влиять на биологическую активность растворенного вещества.

Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленным, воду, метанол, диметилсульфоксид, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно, чтобы используемым растворителем являлся фармацевтически приемлемый растворитель. Предпочтительно, чтобы используемым растворителем являлась вода.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению могут быть легко получены любыми специалистами в этой области. Кроме того, в изобретении предлагается способ лечения рака с использованием комбинации по изобретению, где соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и/или соединение В или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде пролекарств.

Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по изобретению могут быть легко получены любыми специалистами в этой области. Когда речь идет о схеме дозирования, то термин “сутки”, “в сутки” и другие подобные термины относятся к времени в рамках одного календарного дня, который начинается в полночь и заканчивается в следующую полночь.

Под используемым в описании заявки термином “лечение” и его производными подразумевают лекарственную терапию. Когда речь идет о конкретном состоянии, лечение означает: (1) улучшение или предотвращение одного или более биологических проявлений состояния, (2) подавляющее воздействие(а) на одну или более точек в биологическом сигнальном каскаде, который приводит к состоянию или обуславливает состояние, или (b) на одно или более биологических проявлений состояния, (3) облегчение одного или более симптомов, эффектов или побочных эффектов, связанных с состоянием или его лечением, или (4) замедление развития состояния или одного или более биологических проявлений состояния.

При этом предполагается, что этот термин охватывает и профилактическое лечение. Для специалиста является очевидным, что “предотвращение” не является однозначным термином. Следует иметь в виду, что в медицине “предотвращение” относится к профилактическому введению лекарственного средства для значительного снижения вероятности возникновения или снижения тяжести состояния или его биологического проявления или для отсрочки возникновения такого состояния или его биологического проявления.

Профилактическое лечение является уместным, например, когда считается, что для субъекта существует высокая степень риска развития рака, то есть, когда субъект имеет плохой семейный анамнез по заболеванию раком или когда субъект подвергался воздействию канцерогенного вещества. Используемый в описании изобретения термин “эффективное количество” обозначает такое количество лекарственного или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологическую или лечебную ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую стремятся достичь, например, ученый или врач.

Кроме того, термин “терапевтически эффективное количество” обозначает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал такого количества, приводит в результате к улучшению лечения, исцелению, предотвращению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению темпов развития заболевания или расстройства.

Этот термин также включает в себя количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Под используемым в описании изобретения термином “комбинация” и его производными подразумевают либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли.

В случае если введение не является одновременным, предпочтительно, чтобы соединения вводились друг за другом как можно с меньшим временным интервалом. Кроме того, нет необходимости во введении соединений в одной и той же лекарственной форме, например одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально.

Предпочтительно, чтобы оба соединения вводились перорально. Под используемым в описании изобретения термином “комбинированный набор” подразумевают фармацевтическую композицию или фармацевтические композиции, которые используют для введения соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли согласно изобретению.

Когда оба соединения вводят одновременно, комбинированный набор может содержать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в одной единственной фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в отдельных фармацевтических композициях.

Когда соединения вводят не одновременно,комбинированный набор будет содержать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в отдельных фармацевтических композициях. Комбинированный набор может включать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в отдельных фармацевтических композициях в одной единственной упаковке или в отдельных фармацевтических композициях в отдельных упаковках.

В одном аспекте предлагается комбинированный набор, включающий компоненты соединение А или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем; и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В одном варианте осуществления изобретения комбинированный набор включает следующие компоненты: соединение А или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем;

и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем,где компоненты находятся в форме, которая удобна для последовательного, раздельного и/или одновременного введения. В одном варианте осуществления комбинированный набор включает первый контейнер, содержащий соединение А или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем;

и второй контейнер, содержащий соединение В или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и упаковочное средство для указанного первого и второго контейнеров.”Комбинированный набор” может быть также снабжен инструкцией, например инструкциями по дозированию и применению.

Такими инструкциями по дозированию и применению могут быть инструкции, которые предназначаются для врача, например в виде этикетки на фармацевтическом продукте, или они могут быть инструкциями, которые выдаются врачом, такие как инструкции для пациента. Если не определено иначе, то во всех описанных в изобретении схемах дозирования режим дозирования вводимых соединений не должен начинаться с началом лечения и заканчиваться с окончанием лечения, и необходимым является только количество идущих подряд дней, в течение которых вводят оба соединения, и необязательное количество идущих подряд дней, в течение которых вводят только одно из входящих в комбинацию соединений или указанная схема дозирования, включающая количество вводимого соединения, осуществляется в некоторый момент времени в процессе курса лечения.

Используемый в описании изобретения термин “соединение А 2” обозначает соединение А или его фармацевтически приемлемую соль. Используемый в описании изобретения термин “соединение В 2” обозначает соединение В или его фармацевтически приемлемую соль. Следует иметь в виду, что используемый в описании изобретения термин “ударная доза” означает вводимую субъекту разовую дозу или кратковременный режим введения соединения А или соединения В в более высокой дозе, чем поддерживающая доза, например, для быстрого повышения уровня концентрации лекарственного средства в крови.

Предпочтительно, чтобы используемый в изобретении кратковременный режим составлял: от 1 до 14 дней; предпочтительно от 1 до 7 дней; предпочтительно от 1 до 3 дней; предпочтительно в течение трех дней, предпочтительно в течение двух дней; предпочтительно в течение одного дня. В некоторых вариантах осуществления “ударная доза” может увеличивать концентрацию лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня.

В некоторых вариантах осуществления “ударная доза” может увеличивать концентрацию лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня совместно с поддерживающей дозой лекарственного средства.”Ударная доза” может быть введена один раз в сутки или более чем один раз в сутки (например, до 4 раз в сутки).

Предпочтительно, чтобы “ударную дозу” вводили один раз в сутки. Предпочтительно, чтобы ударная доза превышала поддерживающую дозу в количественном выражении от 2 до 100 раз; предпочтительно от 2 до 10 раз; предпочтительно от 2 до 5 раз; предпочтительно в 2 раза; предпочтительно в 3 раза; предпочтительно в 4 раза;

предпочтительно в 5 раз. Предпочтительно, чтобы ударную дозу вводили в течение от 1 до 7 дней; предпочтительно от 1 до 5 дней; предпочтительно от 1 до 3 дней; предпочтительно в течение 1 дня; предпочтительно в течение 2 дней; предпочтительно в течение 3 дней, после чего осуществляли схему поддерживающего дозирования.

Следует иметь в виду, что используемый в описании изобретения термин “поддерживающая доза” означает периодически вводимую дозу (например, по меньшей мере дважды), которая предназначается либо для медленного повышения уровней концентрации соединения в крови до терапевтически эффективного уровня, либо для поддержания такого терапевтически эффективного уровня.

Поддерживающую дозу обычно вводят один раз в сутки, и суточная доза для поддерживающей дозы составляет меньшую величину, чем суммарная суточная доза для ударной дозы. Предпочтительно, чтобы комбинации по этому изобретению вводили в “определенный период времени”. Под используемым в описании изобретения термином “определенный период времени” и его производными подразумевается интервал времени между введением одного соединения А 2 и соединения В 2 и другого соединения А 2 и соединения В 2.

ПОДРОБНОСТИ:   Комплексное лечение рака матки, рака эндометрия, рака тела матки.

Если не определено иначе, то определенный период времени может включать одновременное введение. Когда оба соединения по изобретению вводят один раз в сутки, определенный период времени относится к установленному времени введения соединения А 2 и соединения В 2 в течение одних суток. Когда одно или оба соединения по изобретению вводят более чем один раз в сутки, определенный период времени рассчитывают исходя из первого введения каждого соединения в определенный день.

Все введения соединения по изобретению, которые следуют за первым введением в течение определенного дня, не учитываются при расчете определенного периода времени. Если соединения вводят в “определенный период времени” и не вводят одновременно, то предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 24 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 24 ч;

предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 12 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 12 ч; предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 11 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 11 ч;

предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 10 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 10 ч; предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 9 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 9 ч;

предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 8 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 8 ч; предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 7 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 7 ч;

предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 6 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 6 ч; предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 5 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 5 ч;

предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 4 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 4 ч; предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 3 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 3 ч;

предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 2 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 2 ч; предпочтительно, чтобы их оба вводили с интервалом приблизительно 1 ч друг от друга в этом случае определенный период времени будет составлять приблизительно 1 ч.

Используемое в изобретении введение соединения А 2 и соединения В 2 с интервалом менее чем приблизительно 45 мин рассматривается как одновременное введение. Когда комбинацию по изобретению вводят в течение “определенного периода времени”, то предпочтительно, чтобы соединения совместно вводились в течение некоторой “продолжительности во времени”.

Под используемым в описании изобретения термином “продолжительность во времени” и его производными подразумевается то, что оба соединения по изобретению вводят в “определенный период времени” в течение указанного количества идущих подряд дней, за которыми необязательно следует количество идущих подряд дней, когда вводят только одно из входящих в композицию соединений.

Относительно “определенного периода времени” введения предпочтительно, чтобы оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере одного дня в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере один день; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 3 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней;

предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 14 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 14 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 30 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 30 дней.

Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 1 день; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 2 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 3 дня; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 14 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 14 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 30 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 30 дней. Когда в процессе курса лечения оба соединения вводят в определенный период времени в течение более 30 дней, лечение рассматривают как длительное лечение и его продолжают до тех пор, пока изменение ситуации, такой как повторная оценка статуса онкологического заболевания или изменение состояния пациента, не станет основанием для изменения протокола лечения.

Кроме того, относительно “определенного периода времени” введения предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 2 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 2 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 3 дня, предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 3 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 4 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 4 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 5 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 6 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 7 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 3 дня;

предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 4 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 6 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 4 дня, предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 6 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 10 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение, по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 11 идущих подряд дней;

предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по-8 023018 меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 10 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 14 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 21 идущий подряд день;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 30 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 37 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение от 1 до 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение от 3 до 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение от 3 до 6 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение от 1 до 4 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение 2 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение А 2 в течение от 3 до 7 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 2 дня; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 2 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 3 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 3 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 4 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 5 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 6 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 1 дня и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 7 дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 3 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 4 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 6 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 дней;

предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 4 дня;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 дней;

предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 6 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 10 дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 5 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 11 идущих подряд дней;

предпочтительно,чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 1 дня, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 6 идущих подряд дней, предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 7 идущих подряд дней;

ПОДРОБНОСТИ:   Лечение рака в период ремиссии

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 3 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 8 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 4 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 10 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 2 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 9 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 14 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 21 идущих подряд дней;

предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение по меньшей мере 30 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение по меньшей мере 7 идущих подряд дней, в этом случае продолжительность времени будет составлять по меньшей мере 37 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение от 1 до 3 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение от 3 до 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение от 3 до 6 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение от 1 до 4 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение 5 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение 2 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения оба соединения вводили в определенный период времени в течение 2 идущих подряд дней и затем вводили только одно соединение В 2 в течение от 3 до 7 идущих подряд дней.

Кроме того, относительно “определенного периода времени” введения предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение от 1 до 3 дней за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение А 2. Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней;

предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение от 1 до 3 дней за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 2 8 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение 3 дней за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение А 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение 3 дней за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение 2 дней за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение А 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение 2 дней за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение 1 дня за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение А 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение 1 дня за период 7 дней, а в другие дни этого периода в 7 дней вводили только соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы эту 7-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 14 дней; предпочтительно в течение 4 циклов или 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение от 1 до 5 за период 14 дней, а в другие дни этого периода в 14 дней вводили только соединение А 2.

Предпочтительно, чтобы эту 14-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Предпочтительно, чтобы в процессе курса лечения соединение А 2 и соединение В 2 вводили в определенный период времени в течение от 1 до 5 за период 14 дней, а в другие дни этого периода в 14 дней вводили только соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы эту 14-дневную схему введения повторяли в течение 2 циклов или в течение 28 дней; предпочтительно для длительного введения. Если соединения вводят не в течение “определенного периода времени”, то предпочтительно, чтобы их вводили последовательно. Под используемым в описании изобретения термином “последовательное введение” и его производными подразумевают то, что одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводят в течение двух или более идущих подряд дней, а затем вводят другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение двух или более идущих подряд дней.

Кроме того, в изобретении предлагается день отдыха от приема лекарственного средства, применяемый между последовательным введением одного из соединения А 2 и соединения В 2 и другого из соединения А 2 и соединения В 2. Применяемый в изобретении день отдыха от приема лекарственного средства представляет собой период дней после последовательного введения одного из соединения А 2 и соединения В 2 и перед введением другого из соединения А 2 и соединения В 2, в течение которого не вводят ни соединение А 2, ни соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы день отдыха от приема лекарственного средства составлял период дней, выбранный из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13 и 14 дней. Если соединения вводят не в течение “определенного периода времени”, то предпочтительно, чтобы их вводили последовательно. Под используемым в описании изобретения термином “последовательное введение” и его производными подразумевают то, что одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводят один раз в сутки в течение одного или более идущих подряд дней, а затем вводят другое из соединения А 2 и соединения В 2 один раз в сутки в течение одного или более идущих подряд дней.

Кроме того, в изобретении предлагается день отдыха от приема лекарственного средства, применяемый между последовательным введением одного из соединения А 2 и соединения В 2 и другого из соединения А 2 и соединения В 2. Применяемый в изобретении день отдыха от приема лекарственного средства представляет собой период дней после последовательного введения одного из соединения А 2 и соединения В 2 и перед введением другого из соединения А 2 и соединения В 2, в течение которого не вводят ни соединение А 2, ни соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы день отдыха от приема лекарственного средства составлял период дней, выбранный из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14 дней. Относительно последовательного введения предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 2 до 30 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 2 до 30 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 2 до 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 2 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 2 до 14 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 2 до 14 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 3 до 7 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течениеот 3 до 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 1 до 30 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 1 до 30 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 1 до 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 1 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно,- 12023018 чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 1 до 14 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 1 до 14 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы одно из соединения А 2 и соединения В 2 вводили в течение от 2 до 7 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 2 до 10 дней и затем вводили другое из соединения А 2 и соединения В 2 в течение от 2 до 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в этой последовательности первым, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение А 2.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение А 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение А 2 в течение 14 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 14 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 14 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 7 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 7 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 3 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в этой последовательности первым, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение А 2. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение от 1 до 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение А 2 в течение от 1 до 21 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение А 2 в течение 14 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 14 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 14 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 7 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 7 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение А 2 в течение 3 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в этой последовательности первым, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение В 2.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение В 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней.

Предпочтительно,чтобы соединение А 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение В 2 в течение 14 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 14 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 14 идущих подряд дней. Предпочтительно, что- 13023018 бы соединение А 2 вводили в течение 7 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 7 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 3 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в этой последовательности первым, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение В 2. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение от 1 до 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение В 2 в течение от 1 до 21 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней. Предпочтительно,чтобы соединение А 2 вводили в течение от 3 до 21 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение от 3 до 21 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 21 идущих подряд дней, затем следовал необязательный день отдыха от приема лекарственного средства и затем вводили соединение В 2 в течение 14 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 14 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 1 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 14 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 7 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 14 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 7 идущих подряд дней.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 3 идущих подряд дней, затем следовал день отдыха от приема лекарственного средства в течение от 3 до 10 дней и затем вводили соединение В 2 в течение 3 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 7 идущих подряд дней и затем вводили соединение В 2 в течение 1 дня.

Предпочтительно, чтобы соединение А 2 вводили в течение 6 идущих подряд дней и затем вводили соединение В 2 в течение 1 дня. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 1 дня и затем вводили соединение А 2 в течение 7 идущих подряд дней. Предпочтительно, чтобы соединение В 2 вводили в течение 1 дня и затем вводили соединение А 2 в течение 6 идущих подряд дней.

Следует иметь в виду, что введение в “определенный период времени” и “последовательное” введение могут сопровождаться повторным дозированием или могут сопровождаться измененной схемой дозирования, и повторному дозированию или измененной схеме дозирования может предшествовать день отдыха от приема лекарственного средства.

Предпочтительно, чтобы количество соединения А 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, составляло количество, выбранное из величины приблизительно от 10 до приблизительно 300 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 30 до приблизительно 280 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 40 до приблизительно 260 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 60 до приблизительно 240 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 80 до приблизительно 220 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 90 до приблизительно 210 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 100 до приблизительно 200 мг, предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 110 до приблизительно 190 мг, предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 120 до приблизительно 180 мг, предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 130 до приблизительно 170 мг, предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 140 до приблизительно 160 мг, предпочтительно, чтобы количество составляло 150 мг.

Соответственно, количество соединения А 2, вводимого в качестве части композиции согласно настоящему изобретению, будет составлять количество, выбранное из величины приблизительно от 10 до приблизительно 300 мг. Например, предпочтительно чтобы количество соединения А 2, вводимого в качестве части композиции согласно настоящему изобретению выбирали из 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155,160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265,270, 275, 280, 285, 290, 295 и 300 мг.

Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения А 2 вводили от 1 до 4 раз в сутки. Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения А 2 вводили два раза в сутки. Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения А 2 вводили один раз в сутки. Предпочтительно, чтобы введение соединения А 2 начинали с ударной дозы.

Предпочтительно, чтобы ударная доза была от 2 до 100 раз больше, чем поддерживающая доза; предпочтительно от 2 до 10 раз; предпочтительно от 2 до 5 раз; предпочтительно в 2 раза; предпочтительно в 3 раза; предпочтительно в 4 раза; предпочтительно в 5 раз. Предпочтительно, чтобы ударную дозу вводили в течение от 1 до 7 дней;

предпочтительно от 1 до 5 дней; предпочтительно от 1 до 3 дней; предпочтительно в течение 1 дня; предпочтительно в течение 2 дней; предпочтительно в течение 3 дней, а затем осуществляли схему поддерживающего дозирования. Предпочтительно, чтобы количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, составляло количество, выбранное из величины приблизительно от 5 до приблизительно 500 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 25 до приблизительно 400 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 30 до приблизительно 375 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 35 до приблизительно 350 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 40 до приблизительно 300 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 45 до приблизительно 275 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 50 до приблизительно 250 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 55 до приблизительно 225 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 60 до приблизительно 200 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 65 до приблизительно 175 мг;

предпочтительно,чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 70 до приблизительно 150 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 50 до приблизительно 300 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 75 до приблизительно 150 мг;

предпочтительно, чтобы количество составляло приблизительно 100 мг. Соответственно, количество соединения В 2, вводимого в качестве части композиции согласно настоящему изобретению, будет составлять количество, выбранное из величины приблизительно от 5 до приблизительно 500 мг. Например,количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению,может составлять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115,120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 или 500 мг.

Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения В 2 вводили два раза в сутки. Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения В 2 вводили один раз в сутки. Предпочтительно, чтобы введение соединение А 2 начинали с ударной дозы. Предпочтительно, чтобы ударная доза была от 2 до 100 раз больше, чем поддерживающая доза;

ПОДРОБНОСТИ:   Рак молочной железы 3 стадии прогноз

предпочтительно от 2 до 10 раз; предпочтительно от 2 до 5 раз; предпочтительно в 2 раза; предпочтительно в 3 раза; предпочтительно в 4 раза; предпочтительно в 5 раз. Предпочтительно, чтобы ударную дозу вводили в течение от 1 до 7 дней; предпочтительно от 1 до 5 дней; предпочтительно от 1 до 3 дней;

предпочтительно в течение 1 дня; предпочтительно в течение 2 дней; предпочтительно в течение 3 дней, а затем осуществляли схему поддерживающего дозирования. Предпочтительно, чтобы количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, составляло количество, выбранное из величины приблизительно от 75 до приблизительно 1000 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 100 до приблизительно 900 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 150 до приблизительно 850 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 200 до приблизительно 800 мг;

предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 250 до приблизительно 750 мг; предпочтительно, чтобы количество выбирали из величины приблизительно от 300 до приблизительно 600 мг; предпочтительно, чтобы количество составляло приблизительно 450 мг. Соответственно, количество соединения В 2, вводимое в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, будет составлять количество, выбранное из величины приблизительно от 75 до приблизительно 1000 мг.

Например, количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, может составлять 75, 100, 125, 150, 175,200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725,750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 или 1000 мг.

Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения В 2 вводили два раза в сутки. Предпочтительно, чтобы выбранное количество соединения В 2 вводили один раз в сутки. Все используемые в изобретении количества, устанавливаемые для соединения А 2 и соединения В 2,приводятся как вводимое количество свободного и несольватированного содержащегося в дозе соединения, а не в форме его соли.

Способ по настоящему изобретению может быть также применен с другими терапевтическими способами лечения рака. Для применения в терапии не исключено, что терапевтически эффективные количества комбинаций по настоящему изобретению могут быть введены непосредственно в виде только химического вещества,но предпочтительно, чтобы комбинации представляли собой фармацевтическую композицию или фармацевтические композиции.

Соответственно, изобретение дополнительно предлагает фармацевтические композиции, которые включают соединение А 2 и/или соединение В 2, и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Комбинациями настоящего изобретения являются комбинации, описанные выше. Носитель (носители) должен быть приемлемым, в смысле того, что он должен быть совместим с дру- 15023018 гими ингредиентами лекарственной формы, удовлетворять технологическим требованиям приготовления лекарственной формы, и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается также способ приготовления лекарственной формы, включающий смешение соединения А 2 и/или соединения В 2 с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Как уже было указано выше, такие элементы используемой фармацевтической комбинации могут быть представлены в виде отдельных фармацевтических композиций или приготовлены вместе в виде одной лекарственной формы.

Лекарственные формы могут быть представлены формами разовых доз, содержащих заданное количество активного ингредиента в разовой дозе. Для специалистов в этой области известно, что количество активного ингредиента в разовой дозе будет зависеть от подвергаемого лечению состояния, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента.

Предпочтительными формами разовых доз являются формы разовых доз, содержащих суточную дозу или субдозу, или соответствующую ее часть, активного ингредиента. Кроме того, такие лекарственные формы могут быть приготовлены с помощью любого из хорошо известных в фармацевтике способов. Соединение А 2 и соединение В 2 могут быть введены с помощью любого соответствующего способа.

Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный, и эпидуральный). Следует иметь в виду, что выбор предпочтительного способа будет зависеть, например, от состояния реципиента, которому вводят комбинацию, и вида подвергаемого лечению рака.

Следует также иметь в виду, что каждое из вводимых лекарственных средств может быть введено одним и тем же способом или различными способами, и что соединение А 2 и соединение В 2 могут быть смешены вместе в фармацевтическую композицию/лекарственную форму. Соединения или комбинации по настоящему изобретению вводят в виде удобных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки или инъекционные препараты.

Применяются твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, гипс,сахаразу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду.

Аналогично,носитель может включать материал, обеспечивающий пролонгированное высвобождение, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в чистом виде или вместе с воском. Количество твердого носителя варьирует в широких пределах, но, предпочтительно, чтобы оно составляло примерно от 25 мг до приблизительно 1 г на лекарственную форму.

При использовании жидкого носителя, предпочтительно, чтобы препарат представлял собой сироп, эликсир, эмульсию, капсулу из мягкого желатина, стерильную инъецируемую жидкость, например в ампуле, или водную или неводную жидкую суспензию. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и другие подобные вещества.

Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего тонкого порошка и смешения с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как крахмал или маннит. Кроме того,могут также присутствовать вещество, корригирующее вкус и запах лекарственного средства, консервант, диспергирующее средство и окрашивающее средство.

Следует иметь в виду, что помимо упомянутых выше ингредиентов, лекарственные формы могут включать другие средства, обычно применяемые в этой области, принимая во внимание тип рассматриваемой лекарственной формы, например лекарственные формы, применяемые для перорального введения, могут включать вещества, корригирующие вкус и запах лекарственного средства.

Как было указано, терапевтически эффективные количества комбинаций по изобретению (соединение А 2 в комбинации с соединением В 2) вводят человеку. Обычно терапевтически эффективное количество вводимых средств по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу тела субъекта, точно определенный диагноз состояния, требующего лечения,тяжесть состояния, вид лекарственной формы, и способ введения.

В конечном счете, терапевтически эффективное количество будет устанавливаться по усмотрению лечащего врача. Комбинации по настоящему изобретению испытывают на эффективность, полезные и синергетические свойства в соответствии с известными методиками. Предпочтительно, чтобы комбинации по изобретению испытывали на эффективность, полезные и синергетические свойства обычно в соответствии со следующей комбинацией исследований пролиферации клеток.

Клетки высевают в 384-луночных планшетах при 500 клеток/лунка в питательных средах, соответствующих каждому типу клеток, дополненных 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки) и 1% пенициллин/стрептомицин, и инкубируют в течение ночи при 37 С, 5% CO2. Клетки обрабатывают в координатном порядке с помощью разбавленного раствора соединения А 2 (20 разбавлений, включая и отсутствие соединения, последовательно в 2 раза, начиная с 120 мкМ, в зависимости от комбинации) слева направо на 384-луночном планшете, а также обрабатывают с помощью соединения В 2 (20 разбавлений, включая и отсутствие соединения, последовательно в 2 раза,начиная с 1-20 мкМ, в зависимости от комбинации) сверху вниз на 384-луночном планшете, и инкуби- 16023018 руют, как описано выше, в течение еще 72 ч.

В некоторых случаях соединения добавляют в шахматном порядке, и время инкубирования может увеличиваться до 7 дней. Рост клеток определяют с помощью реагента CellTiter-Glo в соответствии с протоколом фирмы-производителя, и сигналы считывают на ридере PerkinElmer Envision в люминесцентном режиме при 0,5-секундном считывании.

Данные анализируют, как описано ниже. Результаты выражают графически в виде процента при значении t=0 относительно концентрации соединения (соединений). Значение t=0 нормализуют до 100%, и оно представляет собой число клеток,присутствующих в момент добавления соединения. Ответную реакцию клеток определяют для каждого соединения и/или комбинации соединения путем аппроксимации с помощью 4- или 6-параметрической кривой зависимости жизнеспособности клеток от концентрации с использованием дополнительного модуля IDBS XLfit для программного продукта Microsoft Excel и определяя концентрацию, необходимую для 50% ингибирования клеточного роста (gIC50).

Делают поправку на фон путем вычитания значений для лунок, не содержащих клетки. Для каждой комбинации лекарственного средства рассчитываютCombination Index (CI)(индекс комбинирования), Excess Over Highest Single Agent (EOHSA)(превышение активности комбинации относительно одного лекарственного средства с самой высокой активностью) иExcess Over Bliss (EOBliss)(превышение активности комбинации относительно пробит-анализа Блисса) в соответствии с известными методами, например, описанными в публикации Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 до 55;

и в публикации Berenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research,35, 269-335.In vitro ингибирование клеточного роста с помощью соединения A (BRAF соединение), соединения В (АКТ соединения) и их комбинации в линиях опухолевых клеток. Методы. Клеточные линии и условия для их роста. Линии клеток опухоли прямой кишки у человека, Colo205, DLD1, НСС 2998, НСТ 15, НСТ 8, НТ 29,KM-12, LS1034, LS174T, RKO, SW1463, SW480, SW837 и Т 84, и линии клеток рака молочной железы у человека EFM19 и MDA-MB-175VII культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS).

Исследование ингибирования клеточного роста и анализ данных по комбинированию. Все клетки культивировали в течение как минимум 72 ч перед посевом клеток. Клетки исследовали в 96-луночном планшете для выращивания тканевых культур (NUNC 136102) в среде RPMI, содержащей 10% FBS, для всех клеток при 1000 клеток на лунку.

Приблизительно через 24 ч после посева клетки подвергали воздействию десяти последовательно разбавляемых в три раза растворов соединения или комбинации двух соединений при постоянном мольном отношении соединения А к соединению В, равном 1:10 в среде RPMI, содержащей 10% FBS. Клетки инкубировали в присутствии соединений в течение 3 дней.

Определяли уровни АТФ путем добавления Cell Titer Glo (Promega) в соответствии с протоколом фирмы-изготовителя. Вкратце, Cell Titer Glo добавляли в каждый планшет, инкубировали в течение 30 мин и затем считывали люминесцентный сигнал на планшетном ридере SpectraMax L при времени интегрирования 0,5 с.

Ингибирование клеточного роста оценивали после обработки с помощью соединения или комбинации соединений в течение трех дней и сравнивали с сигналом для клеток, обработанных с помощью плацебо (DMSO). Клеточный рост рассчитывали относительно контрольных лунок, обработанных плацебо(DMSO). Концентрацию соединения, которая ингибирует 50% контрольного роста клеток (IC50), интерполировали на значение, когда для контрольного плацебо у=50%, с использованием нелинейной регрессии с помощью уравнения у=(А (В-А)/(1 (С/х)D,где А является минимальным значением ответной реакции (ymin), В является максимальным значением ответной реакции (ymax), С является точкой перегиба кривой (ЕС 50) и D является коэффициентом Хилла.

Влияния комбинирования на активность оценивали с помощью Combination Index (CI) (индекса комбинирования), который рассчитывали путем обратной интерполяции значений IC50 и с помощью уравнения для взаимно неисключающих лекарственных средств, выведенного Chou and Talalay (1)CI=Da/IC50(a) Db/IC50(b) (DaDb)/(IC50(a)IC50(b,где IC50(a) является IC50 для соединения A;

IC50(b) является IC50 для соединения В; Da является концентрацией соединения А в комбинации с соединением В, которая ингибирует 50% клеточного роста; иDb является концентрацией соединения В в комбинации с соединением А, которая ингибирует 50% клеточного роста. Обычно, величина CI0,9, между 0,9 и 1,1, или 1,1 указывает на синергизм, аддитивность и антагонизм, соответственно.

Обычно чем меньше величина CI, тем в большей степени проявляется синергизм. Влияние комбинирования на уровень ответной реакции количественно оценивали с помощью Excess Over Highest Single Agent (EOHSA) (превышения активности комбинации относительно одного лекарственного средства с самой высокой активностью) на основе концепции нелинейного смешения, под- 17023018 робно описанной в публикациях Peterson and Novick (2007) и Peterson (2010) [(2;

3) [Peterson and Novick,2007; Peterson, 2010]. Значения EOHSA определяют как увеличение положительной динамики (здесь, в”процентных пунктах” (ppts) различия), вызываемой комбинацией по сравнению с только одним лучшим средством при его уровне дозы в комбинации. Для обработки с помощью только одного лекарственного средства и с помощью комбинации клетки подвергали воздействию соединений при фиксированном соотношении доз и экспериментальные данные аппроксимировали кривой зависимости “доза-эффект” и анализировали с использованием регрессионных моделей.

При конкретных уровнях суммарной дозы IC50 наряду с кривой зависимости “доза-эффект” определяли дозу комбинации (соответствующую IC50), для того чтобы сделать статистические выводы на основе EOHSA. Более конкретно, в результате проведения эксперимента делают вывод, что комбинация лекарственных средств, включающая лекарственное средство 1 при дозе d1 и лекарственное средство 2 при дозе d2, (т.е.

суммарная доза равна d1 d2) имеет положительное значение EOHSA, если средняя величина ответной реакции при комбинации является более высокой, чем средняя величина ответной реакции для лекарственного средства 1 при дозе d1 или лекарственного средства 2 при дозе d2. Результаты. Эффект ингибирования клеточного роста при воздействии соединения А, то есть BRAF ингибитора,соединения В, то есть АКТ ингибитора, и их комбинации определяли на панели линий опухолевых клеток человека.

Средние значения IC50 (по меньшей мере из двух независимых экспериментов) и эффекты комбинации при значениях IC50 приведены в табл. 1 вместе с мутационным статусом BRAF, KRAS и PIK3CA. Линия клеток RKO толстой кишки с мутациями как BRAF V600E, так и PIK3CA H1047R, не была очень чувствительной к воздействию только соединения А или только соединения В (значения IC501 мкМ), однако проявляла чувствительность к воздействию комбинации соединения А и соединения В (значение IC50= 0,060 мкМ).

Комбинация соединения А и соединения В являлась в высокой степени синергетической со значением CI равным 0,08 в случае RKO клеток. Эта комбинация являлась аддитивной или слегка антагонистической в случае мутантных линий НТ 29 и Colo205 BRAF V600E, которые являлись высоко чувствительными к воздействию только одного соединения А.

Другие 10 клеточных линий толстой кишки без мутации BRAF V600E (либо немутантные KRAS, либо мутантные) являлись нечувствительными к воздействию соединения А (значения IC5010 мкМ). Комбинация соединения А и соединения В показала усиленное ингибирование клеточного роста, характеризуемое значениями EOHSA от 12 до 48 ppts, в случае семи из десяти клеточных линий.

Для клеточных линий EFM19 и MDA-MB-175VII рака молочной железы, приведенных в табл. 1, комбинация соединения А и соединения В показала усиленное ингибирование клеточного роста со значениями EOHSA 6 и 11 ppts, соответственно. Таблица 1. Ингибирование клеточного роста с помощью соединения А, соединения В и их комбинации в линиях опухолевых клеток человекаIC50 – концентрация соединения (соединений) или концентрация соединения А в присутствии эквимолярного количества соединения В, которая снижает клеточный рост на 50%;

EOHSA – Excess over Highest Single Agent (превышение активности комбинации относительно одного лекарственного средства с самой высокой активностью), измеряемое в процентах.(3) Peterson J. A Review of Synergy Concepts of Nonlinear Blending and Dose-Reduction Profiles. Frontiers of Bioscience S2, 483-503. 2010.

Так как комбинации по настоящему изобретению проявляют активность в описанных выше исследованиях, они обладают высокой терапевтической полезностью при лечении рака. Предпочтительно, чтобы настоящее изобретение относилось к способу лечения или облегчения тяжести рака, выбранного из рака мозга (глиом), глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы,синдрома Баннаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дуклоса, рака молочной железы, отечно-инфильтративного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы,эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легких, рака печени, меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы,остеосаркомы, миелоидной опухоли, рака щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза,хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии,лейкемии клеток мантийной зоны, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака легких, рака женских наружных половых органов, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудочно-кишечного тракта, рака носоглотки, рака щеки, рака полости рта, GIST (гастроинтестинальной стромальной опухоли) и рака яичка.

Предпочтительно, чтобы настоящее изобретение относилось к способу лечения или облегчения тяжести рака, выбранного из рака мозга (глиом), глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы,синдрома Баннаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дуклоса, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легких, рака печени, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы и рака щитовидной железы.

Предпочтительно, чтобы настоящее изобретение относилось к способу лечения или облегчения тяжести рака, выбранного из рака яичников, рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы. Предпочтительно, чтобы настоящее изобретение относилось к способу лечения или облегчения тяжести предраковых синдромов у млекопитающего, включая человека, где предраковый синдром выбирают из интраэпителиальной цервикальной неоплазии, моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (MGUS), синдрома миелодисплазии, апластической анемии, патологического изменения шейки матки, невусов кожи (предмеланомы), внутриэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы (PIN), протоковой карциномы in situ (DCIS), полипов толстой кишки и тяжелой формы гепатита или цирроза.

Предпочтительно, чтобы настоящее изобретение относилось к способу лечения или облегчения тяжести рака, который является или немутантным, или следствием мутации Raf, и или немутантным, или следствием мутации PI3K/Pten. Он включает пациентов с немутантными как Raf, так и PI3K/PTEN, с мутантными как Raf, так и PI3K/PTEN, с мутантной Raf и немутантным PI3K/PTEN, и с немутантной Raf и мутантным PI3K/PTEN.

Под термином “немутантный тип (дикий тип)” в науке подразумевают полипептидную или полинуклеотидную последовательность, которая возникает в нативной популяции без генетической модификации. Так же как под термином “мутантный”, в науке подразумевают полипептидную или полинуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере одну модификацию для аминокислоты или нуклеиновой кислоты, по сравнению с соответствующей аминокислотой или нуклеиновой кислотой, обнаруживаемой в немутантном полипептиде или полинуклеотиде соответственно.

Термин “мутантный” включает однонуклеотидный полиморфизм (SNP), когда существует только одно отличие в паре оснований в последовательности в цепочке нуклеиновой кислоты по сравнению с самой повсеместно обнаруживаемой (немутантной) цепочкой нуклеиновой кислоты. Раки, которые являются или немутантными, или следствием мутации Raf, и или немутантными, или следствием мутации PI3K/Pten, выявляются с помощью хорошо известных методов.

Например, опухолевые клетки, которые являются немутантными, или которые являются следствием мутации Raf или PI3K/PTEN, могут быть выявлены путем методов амплификации ДНК и секвенирования, методов детекции ДНК и РНК, включающих, не ограничиваясь перечисленным, нозерн-блоттинг и саузерн-блоттинг соответственно, и/или путем различных технологий с использованием биочипов и мат- 19023018 риц.

Немутантные и мутантные полипептиды могут быть обнаружены с помощью ряда методов, включающих, не ограничиваясь перечисленным, иммунодиагностические методы, такие как иммуноферментный анализ, вестерн-блоттинг или иммуноцитохимия. Предпочтительно, чтобы можно было бы использовать активированную пирофосфоролизом полимеризацию (РАР) и/или методы полимеразной цепной реакции (PCR). Liu Q. et al.;

Human Mutation 23:426-436 (2004). Это изобретение предлагает комбинацию, включающую N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1 диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, это изобретение также предлагает комбинацию, включающую N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4 хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в терапии.

Кроме того, это изобретение также предлагает комбинацию, включающую N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор 1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака.

Кроме того, это изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую комбинациюN-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того,это изобретение также предлагает комбинированный набор,включающий N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того,это изобретение также предлагает применение комбинации,включающей N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофен-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, при получении лекарственного средства.

Кроме того,это изобретение также предлагает применение комбинации,включающей N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, при получении лекарственного средства для лечения рака.

Кроме того, это изобретение также предлагает способ лечения рака, который включает введение комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, если это ему необходимо.

Предполагается, что следующие далее примеры являются только иллюстрациями и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения. Подробности эксперимента. Пример 1. Композиция капсулы. Пероральную лекарственную форму для введения комбинации по настоящему изобретению готовят путем заполнения стандартной состоящей из двух частей капсулы из твердого желатина ингредиентами в пропорциях, приведенных ниже в табл. I. Пример 2.

Композиция капсулы. Пероральную лекарственную форму для введения одного из соединений по настоящему изобретению готовят путем заполнения стандартной состоящей из двух частей капсулы из твердого желатина ингредиентами в пропорциях, приведенных ниже в табл. II. Таблица II Пример 3. Композиция капсулы.

Пероральную лекарственную форму для введения одного из соединений по настоящему изобретению готовят путем заполнения стандартной состоящей из двух частей капсулы из твердого желатина ингредиентами в пропорциях, приведенных ниже в табл. III. Таблица III Пример 4. Композиция таблетки. Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и соединения предлагаемой по изобретению комбинации, приведенные ниже в табл.

IV, смешивают и гранулируют в приведенных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем просеивают и прессуют в таблетку. Таблица IV Пример 5. Композиция таблетки. Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений предлагаемой по изобретению комбинации, приведенные ниже в табл.

V, смешивают и гранулируют в приведенных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем просеивают и прессуют в таблетку. Пример 6. Композиция таблетки. Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений предлагаемой по изобретению комбинации, приведенные ниже в табл.

VI, смешивают и гранулируют в приведенных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем просеивают и прессуют в таблетку. Таблица VI В приведенном выше описании изобретения иллюстрируются предпочтительные варианты осуществления изобретения, но следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается раскрываемыми в описании точными указаниями и что сохраняется право на все модификации, которые подпадают под объем приведенных далее пунктов формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация для лечения рака или предраковых синдромов, включающая: или его фармацевтически приемлемую соль; и или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Комбинация по п.1, где соединение структуры (I) находится в форме метансульфонатной соли и соединение структуры (II) находится в форме гидрохлоридной соли. 3.

Комбинация по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или носителями. 4. Применение комбинации по любому из пп.1-3 при получении лекарственного средства или лекарственных средств для лечения рака или предраковых синдромов. 5. Применение по п.4, где рак либо является немутантным, либо является следствием мутацииRas/Raf, либо является следствием мутации PI3K/PTEN. 6.

Применение по п.4, где рак выбран из рака яичника, рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы. 7. Комбинация по любому из пп.1-3 для лечения рака или предраковых синдромов. 8. Способ лечения рака или предраковых синдромов, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4 ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и N- 22023018(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2 тиофенкарбоксамида гидрохлорида, где период между введениями указанных соединений составляет от 45 мин до 24 ч и где комбинацию вводят в течение продолжительности времени, составляющей от по меньшей мере 1 до по меньшей мере 30 дней. 9. Способ по п.

8, где количество N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол 4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли выбрано из величины приблизительно от 10 до приблизительно 300 мг, и это количество вводится от 1 до 3 раз в сутки, и количество N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида выбрано из величины приблизительно от 10 до приблизительно 300 мг, и это количество вводится один раз в сутки. 10. Способ по п.

8, где количества N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3 тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфоната и N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение от 1 до 3 идущих подряд дней, затем вводится N3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид метансульфонат в течение от 3 до 7 идущих подряд дней, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования. 11. Способ по п.

8, где количества N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3 тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфоната и N-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорида вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение двух идущих подряд дней, затем вводят N-3-[5(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид метансульфонат в течение от 4 до 6 идущих подряд дней, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования. 12. Способ по п.

8, где N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат иN-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид вводится с интервалом 12 ч друг за другом в течение 2 дней в семидневный период, а в течение других дней указанного семидневного периода вводятся либо N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1 диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат в отдельности, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования;

или вводится N(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид в отдельности, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования. 13. Способ по п.8, где N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат иN-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение по меньшей мере 5 идущих подряд дней. 14. Способ по п.

8, где N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат иN-(1S)-2-амино-1-[(3 фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид вводятся с интервалом 12 ч друг за другом в течение 5 дней в четырнадцатидневный период, а в течение других дней указанного четырнадцатидневного периода вводится либо N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат в отдельности, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования;

или вводится N-(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид в отдельности, и затем необязательно следует один или более циклов повторного дозирования. 15. Способ по п.8 или 9, где соединение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3 тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат сначала вводят в ударной дозе в течение от 1 до 3 дней, а затем вводят поддерживающую дозу соединения, и/или соединение N(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида гидрохлорид сначала вводят в ударной дозе в течение от 1 до 3 дней, а затем вводится поддерживающая доза соединения.

МПК / Метки

МПК: A01N 43/78, A61K 31/425

Метки: комбинация, предраковых, лечения, синдромов, рака

You May Also Like

Adblock detector