Иматиниб при лечении рака

СОСТАВ ИМАНТИНИБА

По 21 капсуле в контурную ячейковую упаковку. 3 или 6 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

Состав: Иматиниб содержит активное вещество: иматиниб – 100 мг (в виде иматиниба мезилата).Вспомогательные вещества: кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин.

Действующее вещество – иматиниб в виде иматинибамезилата (imatinib mesylate).

В одной таблетке Иматиниба, имеющей покрытие в виде оболочки, может содержаться 50 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и 65,2 мг гипролозы низкозамещенной, 0,285 мг повидона, 21 мг карбоксиметилкрахмала натрия, 1,9 мг кремния диоксида коллоидного, 1,035 мг стеарата магния. Составляющие оболочки – 6,84 мг опадрай желтого, 0,36 мг опадрай красного цвета.

В одной таблетке может содержаться 100 либо 400 мг иматиниба(использованного в форме мезилата) и вспомогательная безводная лактоза, кроскармеллоза натрия, повидон К30, тальк, стеарат магния и кросповидон. В состав оболочки входит: пленочной покрытие Insta-Coat (полиэтиленгликоль, гипромеллоза, тальк, диокисд титана (Е171), использован краситель (E172) – 0,5 мг железа (III) оксида красного.

В одной капсуле содержится 100 мг иматиниба(использованного в форме мезилата) и вспомогательная безводная лактоза, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Оболочка капсулы выполнена из титана диоксида (Е 171) и желатина.

Таблетки дозировкой 50 мг имеют коричнево-оранжевый цвет, двояковыпуклую круглую форму и гравировку «50». В одной картонной упаковке 30 таблеток, запечатанных в ячеистые пластины по 10 табл.

Таблетки дозировкой 100 и 400 мг имеют коричнево-розовый цвет, двояковыпуклую продолговатую форму, отличаются гравировкой 100 и 400 соответственно. Таблетки запечатаны в ячеистые упаковки по 10 табл. или в полимерные банки по 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120, 180 табл.

Препарат также выпускается в твердых желатиновых капсулах дозировкой 100 мг, запечатанных по 10 штук в блистеры. В одной упаковке 30 капсул. Капсулы Иматиниб Тева (израильского производства) можно отличить от отечественных по маркировке «TEVA» на крышечке.

Иматиниб выпускают в следующих лекарственных формах:

  • таблетки, покрытые оболочкой/пленочной оболочкой: 50 мг – двояковыпуклые круглые от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной из сторон с гравировкой «50»; 100 мг – круглые, в зависимости от производителя: двояковыпуклые коричнево-розового цвета или от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, двояковыпуклые с гравировкой «100» на одной из сторон и риской на другой, или плоские с гравировкой «Н» с одной стороны и «19» с другой, и риской, разделяющей цифры «1» и «9»; 400 мг – в зависимости от производителя: двояковыпуклые, продолговатые коричнево-розового цвета или капсуловидные, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с гравировкой «Н» с одной стороны и «20» с другой, с риской, разделяющей цифры «2» и «0» или с гравировкой «400» на одной стороне и риской на другой; ядро всех таблеток на поперечном разрезе от белого до бледно-желтого цвета (50 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, 3 упаковки в картонной пачке; 100 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, по 2 или 6 упаковок в картонной пачке; по 12 шт. в контурной ячейковой упаковке; 2, 3, 4, 8, 10 или 15 упаковок в картонной пачке; 100/400 мг – по 10 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 2, 3, 5, 6 или 12 блистеров, в полимерной банке 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 или 180 шт.; 100 мг – по 90 шт. или 400 мг – по 30 шт. в контейнере из полиэтилена высокой плотности, 1 контейнер в картонной пачке);
  • капсулы: твердые желатиновые, непрозрачные; 50 мг – №3, почти белого или белого цвета; 100 мг – в зависимости от производителя: размер №1, корпус и крышечка от желтого с оранжевым до желтого с коричневым оттенком цвета или размер №2, корпус и крышечка белого или синего цвета; содержимое капсул – уплотненная порошковая масса, порошок или смесь гранул и порошка от белого с бледно-желтым оттенком до светло-желтого с коричневым оттенком цвета (50 мг – по 10 шт. в блистере/контурной ячейковой упаковке, 2, 3, 4, 8, 10, 12 или 15 блистеров/упаковок в картонной пачке; по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. во флаконе или банке из полиэтилена, 1 флакон/банка в картонной пачке; 100 мг – по 10 шт. в блистере, 2, 3, 4, 8, 10, 12 или 15 блистеров в картонной пачке; по 6, 10 или 12 шт. в контурной ячейковой упаковке, 1–10, 12 или 18 упаковок в картонной пачке; по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. во флаконе, 10, 20, 24, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 и 180 шт. в банке из полиэтилена, 1 флакон/банка в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

  • действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата) – 50/100/400 мг;
  • вспомогательные компоненты (в зависимости от производителя): 50/100/400 мг – повидон, гипролоза низкозамещенная, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат; 100/400 мг дополнительно – кроскармеллоза натрия, лактоза безводная, повидон К-30, кросповидон, тальк;
  • оболочка/ пленочная оболочка (в зависимости от производителя): 50/100/400 мг – опадрай красный, опадрай желтый; 100/400 мг – опадрай желтый 03F82597 или пленочное покрытие Insta-Coat и оксид железа красный (Е 172).

В 1 капсуле содержатся:

  • действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата) – 50/100 мг;
  • вспомогательные компоненты (в зависимости от производителя): кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая или (для 100 мг) лактоза безводная; дополнительно для 100 мг – кросповидон; повидон К-25;
  • корпус и крышечка капсулы (в зависимости от производителя): желатин, титана диоксид (Е171); дополнительно – краситель железа оксид желтый (Е172) или (для 100 мг) кремния диоксид коллоидный, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, глицерол, натрия лаурилсульфат, краситель бриллиантовый голубой, бронопол, вода.

Препарат имеет активное действующее вещество с одинаковым названием препарата. Количество активного вещества в таблетках и капсулах различается: от 50 мг до 400.

Иматиниб с 50 мг активного вещества включает дополнительные ингредиенты для облегчения всасывания и растворения мезилата (одной из форм иматиниба):

  • гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (формообразователь) – 65,2 мг;
  • низкомолекулярный поливинилпирролидон в нерастворимой форме (кишечный сорбент) – 0,285 мг;
  • натриевая соль карбоксиметилкрахмала (загуститель) – 21 мг;
  • пирогенный диоксид кремния в форме коллоида (кишечный сорбент) – 1,9 мг;
  • магниевая соль стеариновой кислоты (наполнитель) – 1,035 мг.

Для образования оболочки таблетки пропитывают оксидами железа желтого (6,84 мг) и красного (0,36 мг) цвета (опадрай красный и желтый).

Таблетки с 50 мг активного вещества имеют коричневый цвет, отливающий оранжевым оттенком. Картонная упаковка включает 3 ячеистые пластины по 10 таблеток в каждой. Форма таблеток круглая, с выпуклостями с двух сторон и гравировкой «50».

Таблеточные формы с 100 и 400 мг активного вещества имеют гравировку на поверхности с указанием количества действующего вещества. Количественный и качественный состав вспомогательных веществ имеет различия с таблетками с 50 мг мезилата.

Низкомолекулярный поливинилпирролидон содержится в двух формах: кросповидона и повидона К30. В качестве сорбента в кишечнике используется растворимое вещество (биологический аналог диоксида кремния) – кроскармелоза натриевая. Для лучшего прессования веществ таблетки применяется лактоза обезвоженная.

В качестве загустителя включается тальк. В качестве красителя таблеточной оболочки используется опадрай красный (Е172), двуокись титана, полимер этандиола, гипромеллоза и тальк. Цвет таблеток с 100 и 400 мг действующего вещества имеет также коричневый цвет, но с розовым оттенком.

Таблетки отличаются гравировкой, упаковываются в блистеры по 10 штук или банку из полимерных материалов. Количество в банке таблеток с 400 мг или 100 мг действующего вещества варьирует от 10 до 180 (всего 12 количественных вариантов).

Капсула Иматиниба включает 100 мг мезилата, двуокись кремния в форме коллоида, кросповидон, магниевый стеарат, обезвоженную лактозу. Упаковываются желатиновые капсулы по десятку в блистеры. Количество блистеров в картонной упаковке – 3 штуки.

Помимо Иматиниба, известно еще 20 препаратов с одинаковым действующим веществом под другими торговыми названиями.

Фармакологические свойства

GLIVEC по своему фармакологическому действию относится к противоопухолевым препаратам. Цитостатический препарат GLIVEC (также известный как imatinib mesylate или STI-571) представляет собой специфичный ингибитор небольшого семейства тирозинкиназ – Bcr-Abl, Kit и PDGF рецептор.

В то время как традиционное цитотоксическое лечение рака (химиотерапия или радиационная терапия) убивает все делящиеся клетки, GLEEVEC действует на молекулярную цепь тем механизмом, который наиболее специфичен для клеток рака. В отличие от традиционных цитотоксических агентов, которые имеют тяжелые побочные эффекты: тошноту, потерю веса, облысение, сильную усталость, что происходит из-за отсутствия избирательности в уничтожении клеток, ИМАТИНИБ создан как ингибитор специфического рецептора, ассоциированного с хронической миелоидной лейкемией, и имеет существенно меньше побочных воздействий.

Иматиниб обладает противоопухолевымдействием.

Фармакодинамика

Иматиниб проявляет селективно подавляющее действие по отношению к ферменту Всr-Abl-тирозинкиназе, образующейся при объединении участка гена Вcг (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson). Вещество избирательно ингибирует на клеточном уровне пролиферацию и приводит к апоптозу клеточных линий, которые экспрессируют Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые (бластные) лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph ) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Иматиниб селективно подавляет полученные из клеток крови больных, страдающих ХМЛ, Bcr-Abl-позитивные колонии. Вещество угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, обеспечивающих экспрессию мутантной формы с-Kit рецептора тирозинкиназы.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной возникновения миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), а также гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза (ГЭС/ХЭЛ), и выбухающей дерматофибросаркомы.

Иматиниб препятствует передаче сигнала в клетках и ингибирует клеточную пролиферацию, которые появляются вследствие нарушения контроля активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, Abl-фрагмента и c-Kit- рецептора тирозинкиназы.

Фармакокинетика

После перорального приема отмечается значительная биодоступность вещества – в среднем 98%. Для величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) коэффициент вариации может составлять 40–60%. В случае приема Иматиниба вместе с пищей, содержащей большое число жиров, в отличие от приема натощак, наблюдается небольшое уменьшение степени всасывания [максимальная концентрация (Сmах) иматиниба в плазме крови снижается приблизительно на 11%, AUC – на 7,4%] и убывание скорости всасывания – период достижения Сmах иматиниба в плазме крови увеличивается на 1,5 часа.

Связывание с плазменными белками крови осуществляется на 95%, большей частью с кислыми альфа-гликопротеинами и альбумином, и в небольшом количестве – с липопротеинами.

Биотрансформация иматиниба протекает преимущественно в печени, с формированием N-деметилированного пиперазинового производного, являющегося основным метаболитом активного вещества и циркулирующего в кровяном русле. In vitro данный метаболит проявляет фармакологическую активность, сходную с таковой у исходного вещества.

После перорального приема одной дозы средство экскретируется из организма на протяжении 7 дней, главным образом в форме метаболитов, с калом – 68%, с мочой – 13%, в неизмененном виде – приблизительно 25% дозы (20% – кишечником и 5% – почками). Период полувыведения вещества – около 18 часов.

На фоне повторных приемов иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры остаются неизменными, а равновесная концентрация вещества превосходит исходную приблизительно в 1,5–2,5 раза.

Противопоказания

Препарат 

– для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом с филадельфийской хромосомой (Рh ХМЛ);

– для лечения взрослых и детей, страдающих Рh ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации, а также для лечения хронической фазы после неуспешной терапии интерфероном альфа;

– для лечения взрослых пациентов, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой   (Рh   ОЛЛ) в составе химиотерапии;

– для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh ОЛЛ (как монотерапия);

– миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (MDS/MPD) у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста;

– системный мастоцитоз (СМ) с отсутствием D816V c-Kit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов;

– гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия (HES/CEL) у взрослых;

– неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (DFSP) у взрослых;

– неоперабельные и/или метастатические стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) у взрослых;

– адъювантная терапия после резекции GIST у взрослых.

Противопоказаниями к применению препарата 

являются: повышенная чувствительность к иматиниба мезилату или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 2-х лет; беременность и период лактации.

  1. Лечение определенных типов лейкемии (рака, который развивается в белых кровяных клетках) и других видов рака клеток крови:
    • впервые выявленная миелоидная лейкемия, обусловленная наличием специфического генетического маркера — филадельфийской хромосомы (Ph позитивные клетки), у взрослых и детей в хронической фазе;
    • миелоидная лейкемия в стадии бластного криза, периоде акселерации или хронической фазе после неэффективного применения интерферон-альфа терапии;
    • острый лимфобластный лейкоз при рецидиве или в случаях, трудно поддающихся лечению;
    • Ph позитивная острая лимфобластная лейкемия в комбинации с химиотерапией в педиатрической практике;
    • миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания у взрослых, ассоциированные с перестройками гена PDGFR (тромбоцитарный фактор роста).
  2. Стромальные опухоли ЖКХ (вид рака, который растет в стенках желудочно-кишечного тракта – подслизистые узлы, и может давать метастазы в другие органы).
  3. Возвышающаяся дерматофибросаркома (рак, который образуется под верхним слоем кожи) в тех случаях, когда раковая опухоль не может быть удалена хирургическим путем и распространилась в другие части тела или появилась вновь после операции.
ПОДРОБНОСТИ:   Рецепт Рудольфа Бройса лечения рака соками

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • беременность, так как при приеме GLIVEC может быть нанесен огромный вред будущему ребенку. Женщины обязаны быть проинформированы о потенциальном риске и не допускать наступления беременности;
  • грудное вскармливание. GLIVEC противопоказан кормящим женщинам в связи с возможным проявлением серьезных осложнений у грудных детей;
  • отсутствуют данные о безопасности использования GLIVEC для лечения детей до года;
  • гиперчувствительность к препарату.

Лечение Иматинибом назначают при хроническом миелолейкозе, а также во время бластного криза и в фазу обострения. Чаще всего препарат применяют в случае неудачного лечения Интерфероном Альфа.

Препарат также применяют у взрослых при неоперабельных и/или метастатических стромальных опухоляхЖКТ(GIST). Проводят адъювантную терапию после резекции GIST.

Наличие реакций сверхчувствительности на любой из компонентов Иматиниба.

Нет данных о безопасности и эффективности использования у детей до 3 лет.

С осторожностью необходимо применять препарат пациентам с нарушениями работы печени, так как возможно усиление эффекта данного противоопухолевого средства.

  • впервые обнаруженный Ph ХМЛ у взрослых и детей;
  • впервые выявленный Ph ОЛЛ у взрослых и детей (для капсул и таблеток в зависимости от производителя) в комплексе с химиотерапией;
  • Ph ХМЛ в хронической фазе при ранее проводимом неудачном лечении интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей;
  • рецидивирующий или рефрактерный Ph ОЛЛ у взрослых в качестве препарата монотерапии;
  • системный мастоцитоз у взрослых при отсутствии D816V с- Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
  • МДС/МПЗ у взрослых, обусловленные генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов;
  • адъювантная терапия стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых;
  • метастатические и/или неоперабельные злокачественные стромальные опухоли ЖКТ, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых;
  • неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых;
  • ГЭС/ХЭЛ у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.

Абсолютные:

  • беременность и период кормления грудью;
  • возраст до 2 лет или (капсулы и таблетки в зависимости от производителя) до 1 года у больных с Ph ОЛЛ, до 2 лет у больных с Ph ХМЛ и до 18 лет по всем остальным показаниям;
  • гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Относительные (необходимо применять иматиниб с крайней осторожностью):

  • сердечно-сосудистые заболевания;
  • наличие факторов угрозы развития сердечной недостаточности;
  • тяжелые нарушения функции почек;
  • регулярное проведение процедуры гемодиализа;
  • тяжелая степень печеночной недостаточности;
  • сочетанное использование с препаратами, подавляющими изофермент CYP3A4, или являющимися сильными индукторами или субстратами последнего, а также с варфарином и парацетамолом.

Иматиниб применяется в следующих случаях:

  • метастазировании, рецидивах или невозможности провести операцию при дерматофибросаркоме у пациентов зрелого и пожилого возраста;
  • матастазировании или невозможности проведения операции злокачественных новообразований на органах пищеварительной системы у пациентов зрелого и пожилого возраста;
  • при наличии филадельфийской хромосомы с миелодным лейкозом, возникшим впервые у пациентов взрослого и детского возраста;
  • при недостаточном эффекте лечения интерфероном α хронического миелоидного лейкоза во время обострения или прогрессирующей стадии у пациентов детского и взрослого возраста;
  • лимфобластный лейкоз в острой фазе у пациентов детского и взрослого возраста с химиотерапевтическим лечением (с имеющейся филадельфийской хромосомой);
  • монотерапевтическое средство при лечении рецидивов или рефрактерной формы острого лимфобластного лейкоза у пациентов взрослого возраста;
  • при цитопенических явлениях и вероятности перерождения диспластических процессов в острый лейкоз у пациентов взрослого возраста;
  • при тучно-клеточном лейкозе, если отсутствует мутация, связанная с заменой аспарагиновой кислоты на 2-амино-3-бутановую кислоту в положении 816 (альтернативный вариант – отсутствие данных о мутации) у пациентов взрослого возраста;
  • лейкемия эозинофилов хронической формы у пациентов взрослого возраста;
  • дополнительное лечение после удаления гастроинтестинальной стромальной опухоли.

Иматиниб не используется только при обнаружении гиперчувствительности к одному из веществ (действующего или дополнительных). Печеночные нарушения после приема Имтиниба способны усилиться, поэтому дозировку в этом случае стараются подобрать минимальную.

Данные о противопоказаниях для детей грудного и ясельного возраста отсутствуют.

Передозировка

Рекомендуется 

принимать перорально во время еды, запивая полным стаканом воды. Доза препарата 400/600 мг принимается один раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Лечение можно продолжать, если не проявятся признаки обострения заболевания или нежелательной токсичности.

При хроническом миелолейкозе: рекомендуемая доза для лечения пациентов с ХМЛ в хроническую фазу составляет 400 мг в сутки, для пациентов с ХМЛ в фазу активации или бластного криза – 600 мг в сутки.

При хроническом миелолейкозе для больных в хронической фазе заболевания увеличение дозировки с 400 мг до 600 мг или для больных в фазе активации или при бластном кризе – увеличение дозировки с 600 мг до 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) показано только при отсутствии тяжелых побочных эффектов и при отсутствии не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении.

Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через 3 месяца после начала лечения, отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев терапии, утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

При остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза для лечения пациентов с Ph ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе рекомендуемая доза для лечения пациентов с СМ с отсутствием D816V с-Kit мутаций составляет 400 мг в сутки. Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, когда клональная гематологическая патология связана с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендованная доза составляет 100 мг в сутки. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроничeской эозинофильной лейкемии (HES/CEL) рекомендуемая доза для лечения пациентов с HES/CEL составляет 400 мг в сутки. Для пациентов, у которых увеличен уровень активности тирозинкиназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендована начальная доза 100 мг в сутки. Увеличение дозы от 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

При выбухающей дерматофибросаркоме (DFSP) рекомендуемая начальная доза иматиниба у взрослых пациентов с DPSP составляет 400 мг/сут.

При необходимости дозу увеличивают до 800 мг в сутки.

При стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (GIST): рекомендуемая доза для лечения пациентов с неоперабельными и/или метастатическими GIST составляет 400 мг в сутки. Повышение дозы с 400 мг до 600 и 800 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, или если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Рекомендуемая доза для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции GIST составляет 400 мг в сутки. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

Клинического опыта по применению иматиниба для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих хроническим миелолейкозом, не имеется. Опыта по применению препарата для лечения детей по другим показаниям практически не имеется.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет базируется на площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуются дозы 260 мг/м² в сутки при хронической фазе ХМЛ и 340 мг/м² в сутки при ХМЛ в фазе акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы для взрослых 400 мг и 600 мг. Лечение должно быть назначено один раз в день или альтернативно разделено на два приёма – один приём утром, другой приём вечером.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сут или меньше, в зависимости от рекомендуемой дозы для лечения по показанию. У пациентов с тяжелой дисфункцией печени рекомендуется доза ниже 100 мг/сут, увеличение на 100 мг/сут до 400 мг/сут допустимо при отсутствии побочных эффектов.

Пациенты с нарушением функции почек

Значительного выделения иматиниба и его метаболитов через почки не происходит. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать.

Дозирование в особых случаях

Изменение дозировки при гепатотоксичности и других патологических реакциях не- гематологического характера.

В случае развития тяжёлых негематологических побочных реакций (таких как тяжёлая форма поражения печени или задержка жидкости) необходимо прекратить применение Иматиниба до исчезновения этих явлений, после чего лечение препаратом можно возобновить с учетом проявленной реакции.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз, прием Иматиниба необходимо приостановить до тех пор, пока концентрация билирубина не снизится до уровня, который превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, а уровень печеночных трансаминаз не снизится до уровня, который превышает верхнюю границу нормы не более чем в 2,5 раза.

После этого лечение иматинибом может быть продолжено в уменьшенных суточных дозах. Для взрослых доза уменьшается с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 до 400 мг в сутки. Для детей – с 260 до 200 мг/м2 в сутки или с 340 до 260 мг/ м2 в сутки.

Симптомы передозировки препаратом 

: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: необходимо установить наблюдение за пациентом и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Дозировка GLIVEC устанавливается строго лечащим врачом. Препарат принимается орально во время еды или с большим количеством жидкости. Дозировки по 400 или 600 мг могут приниматься разово, а назначенную дозу 800 мг следует разделить на два приема в день по 400 мг. Допускается растворение таблеток в стакане воды или яблочного сока, и прием внутрь полученной суспензии, что удобно некоторым людям, которые не могут глотать таблетки целиком.

Препарат рекомендуется принимать перорально внутрь один раз в сутки – во время полноценного приема еды, запивая достаточным объемом воды – примерно 200 мл. Терапию проводят длительно до достижения гематологической ремиссии или поддержания клинической.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 400 мг. Если на протяжении 3 мес. терапии заболевание прогрессирует или гематологический эффект недостаточен – суточную дозу можно увеличить до 600 мг.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых – 600 мг. Если нет улучшения и не наблюдается сильно выраженных побочных реакций, пациента переводят на большую дозу – 800 мг, которая разделена на 2 приема в течение дня.

Расчет дозы проводится, исходя из площади поверхности тела, и измеряется в мг/м2. Максимальная суточная доза не должна превышать эквивалентную стандартную суточную для взрослых (от 400 мг до 600 мг).

Опыт использования иматиниба в дозах свыше 600 мг ограничен. Терапия 1200 мг в течение 6 дней в некоторых случаях приводила к повышению концентрации сывороточного креатинина, билирубина, печеночных трансаминаз, развитию асцита. После приостановки лечения все показатели вернулись на исходный уровень через 1 неделю. При использовании дозы 1600 мг/сут 6 дней в подряд у пациента наблюдались сильные мышечные судороги, которые прекратились при отмене препарата.

Другие торговые названия: Иматиниб Гриндекс, Иматиниб Актавис, Иматиниб Зентива, Иматиниб-Тева. Кроме того, аналогами препарата являются:

  • Генфатиниб;
  • Имаглив;
  • Имвек;
  • Неопакс.

Купить Иматиниб доступнее всего в форме препарата Гливек, упаковка 120 капсул дозировкой 100 мг обойдется в среднем за 7500-9000 руб.

Согласно инструкции, Иматиниб принимают внутрь. Таблетки и капсулы принимают во время еды и запивают 200 мл (полным стаканом) воды, для снижения вероятности появления желудочно-кишечных расстройств.

ПОДРОБНОСТИ:   Ко 25 для лечения от рака

При назначении 400 и 600 мг в сутки, препарат используют в 1 прием, при назначении 800 мг – делят на 2 приема, принимая утром и вечером по 400 мг.

Если пациент не способен проглотить таблетку/капсулу целиком (например, ребенок) можно развести препарат в воде или яблочном соке, примерно из расчета 400 мг на 100 мл жидкости. Полученную суспензию требуется принять сразу после приготовления.

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от показаний:

  • ХМЛ: доза зависит от фазы заболевания; при хронической – суточная доза 400 мг, в фазе акселерации и при бластном кризе – 600 мг, кратность приема – 1 раз в сутки, средство применяют до тех пор, пока наблюдается клинический эффект; если отсутствуют несвязанные с лейкозом нейтропения или тромбоцитопения, а также значимые побочные реакции, в хронической фазе допускается увеличение суточной дозы с 400 до 600 или до 800 мг, в фазе акселерации и при бластном кризе – с 600 до 800 мг; данное повышение может потребоваться на любой стадии поражения при прогрессировании болезни, или спустя 3 месяца после начала терапии при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа, спустя 12 месяцев – при отсутствии цитогенетического ответа, или в случае утраты раннее достигнутых данных ответов; дозы детям старше 2 лет рассчитывают с учетом площади поверхности тела, в хроническую фазу заболевания и фазу акселерации доза в сутки составляет 340 мг/м², максимальная суточная доза – 600 мг, Иматиниб назначают в 1 или 2 приема в сутки – утром и вечером (в равных частях);
  • Ph ОЛЛ: взрослым – суточная доза 600 мг, детям – 340 мг/м², у детей общая суточная доза не должна превышать 600 мг, препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки;
  • МДС/МПЗ: по 400 мг в сутки;
  • неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли: суточная доза – 400 мг, при недостаточном ответе и хорошей переносимости Иматиниба возможно повышение дозы с 400 до 600 или до 800 мг; при возникновении признаков прогрессирования болезни следует прекратить прием средства;
  • адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей: по 400 мг в сутки на протяжении не менее трех лет, оптимальная продолжительность адъювантной терапии не определена;
  • системный мастоцитоз: на фоне отсутствия D816V с-Kit мутации, а также в случае неизвестного мутационного статуса и недостаточной результативности предыдущего лечения – по 400 мг в сутки; при наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, являющейся результатом слияния генов FIP1 like 1 и PDGFR, начальная суточная доза – 100 мг, при недостаточности эффекта и отсутствии резко выраженных нарушений допускается увеличение суточной дозы до 400 мг; терапия продолжается до тех пор, пока сохраняется клинический эффект;
  • ГЭС/ХЭЛ: по 400 мг в сутки; если заболевание обусловлено аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, препарат принимают в начальной дозе 100 мг в сутки, при необходимости дозу повышают до 400 мг;
  • неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома: по 800 мг в сутки.

Механизм действия

Иматиниб обладает выраженным действием по отношению к злокачественным новообразованиям. Патологический фермент протеинтирозинкиназа, вырабатывающийся при заболевании, ингибируется препаратом.

Патологическая выработка фермента начинается при хронической форме миелолейкоза при мутации 22-й хромосомы, которая в медицине известна под названием «филадельфийская хромосома».

При ингибировании протеинтирозинкиназы сдерживается рост тромбоцитов и стволовых клеток. Иматиниб способен ингибировать процесс клеточной гибели до апоптических телец и пролиферацию злокачественных клеток органов пищеварительной системы.

Биодоступность Иматиниба не ниже 98%. После приема внутрь действующее вещество Иматиниба сразу начинает всасываться и достигает максимальной концентрации в крови спустя 3 часа. Доставляется клеткам-мишеням в связанном состоянии с плазменными белками.

Период полураспада действующего вещества составляет 18 часов, но промежуточные продукты метаболизма, образующиеся в печени, распадаются в течение 40 часов. Приблизительно 2/3 метаболитов выводятся пищеварительной системой, 1/3 – почками.

Полураспад иматиниба в печени происходит с участием ферментов системы Цитохром Р450 (CYP3A4, CYP13A2 и др.).

Побочные действия

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

в целом переносится хорошо при длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства пациентов возникали побочные эффекты, чаще от легких до умеренно выраженных. Отмена приема препарата по причине развития побочных реакций наблюдалась у менее 5% пациентов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, которые были легко контролируемыми. Часто отмечались периферические отеки преимущественно периорбитальных областей или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками; у некоторых больных отеки проходили после снижения дозы иматиниба.

Различные нежелательные явления, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно временно прерывают терапию иматинибом и/или применяют диуретики.

Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (от 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (до 1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – герпес простой, герпес опоясывающий, ринофарингит, пневмония, синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко – микозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто – тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко – гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия; нечасто – гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; редко – гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто – бессонница, нечасто – депрессия, снижение либидо, тревожность; редко – спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, часто – головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто – мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, кровоизлияние в мозг;

Нарушения со стороны органа зрения: часто – отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные геморрагии, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения; нечасто – ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии в склеру, геморрагии в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко – катаракта, глаукома, папиллоэдема.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго, звон в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, отек легких; редко – аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов: часто – ощущение притока крови, геморрагии; нечасто – гипертензия, гематомы, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто – плевральный выпот, фаринго-ларингеальная боль, фарингит; редко – плевральные боли, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль; часто – метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто – стоматит, язвы ротовой полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко – колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы: часто – повышение уровня печеночных ферментов; нечасто – гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко – печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпание; часто –  зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто – пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарии, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – мышечный спазм и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях, часто – припухлость суставов; нечасто – скованность в суставах и мышцах; редко – мышечная слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспусканий.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Прочие: очень часто – задержка жидкости и отек, утомляемость, увеличение массы тела; часто – слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто – боль в груди, недомогание, повышение креатинина в крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови; редко – повышение амилазы в крови.

  • сыпь;
  • миалгия, мышечный спазм;
  • диарея, тошнота и рвота;
  • периферические отеки (обычно проходят при использовании диуретиков или снижении дозы иматиниба).

На развернутой стадии онкологических заболеваний сложно провести оценку нежелательных реакций из-за симптомов, обусловленных множественными сопутствующими нарушениями, их усугублением, а также применением различных лекарственных средств. Иматиниб в основном хорошо переносится при ежедневном длительном использовании у детей и взрослых с ХМЛ.

На фоне приема препарата были отмечены следующие, преимущественно легкие или умеренно выраженные побочные эффекты, сходные почти у всех пациентов, принимавших Иматиниб по различным показаниям:

  • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, носовое кровотечение; иногда – фарингит, боли в глотке/гортани, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, острая дыхательная недостаточность; редко – легочная гипертензия, плевральная боль, легочные кровоизлияния, легочный фиброз;
  • кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; часто – фебрильная нейтропения, панцитопения; иногда – лимфопения, тромбоцитемия, угнетение костномозгового кроветворения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко – гемолитическая анемия;
  • сердечно-сосудистая система: иногда – приливы, ощущение сердцебиение, тахикардия, отек легких, кровоизлияния, хроническая сердечная недостаточность, тромбозы/эмболии; редко – повышение/снижение АД, гематомы, похолодание конечностей, перикардиальный выпот, синдром Рейно, фибрилляция предсердий, аритмии, стенокардия, перикардит, инфаркт миокарда, тампонада сердца, внезапная остановка сердца; крайне редко – анафилактический шок;
  • эндокринная система, половые органы и молочная железа: иногда – нарушения менструального цикла, увеличение молочных желез, боль в сосках, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гинекомастия, меноррагия, отек мошонки; крайне редко – кровотечение из кисты желтого тела/яичника;
  • почки и мочевыводящая система: нечасто – гематурия, боль в почках, острая почечная недостаточность;
  • костно-мышечная система и соединительная ткань: очень часто – боль в костях, костно-мышечные боли (в т. ч. артралгии, миалгии), судороги, мышечные спазмы; часто – припухлость суставов; иногда – скованность суставов и мышц, редко – слабость мышц, артриты; с неизвестной частотой – замедление роста у детей, рабдомиолиз/миопатия, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости;
  • нервная система: очень часто – головная боль; часто – нарушение вкуса, головокружение, гипестезия, парестезии; иногда – сонливость, мигрень, тремор, нарушения памяти, синдром беспокойных ног, обморок, ишиас, периферическая нейропатия, отек мозга, геморрагический инсульт; редко – неврит зрительного нерва, судороги, повышение внутричерепного давления;
  • нарушения психики: часто – бессонница; иногда – снижение либидо, тревога, депрессия; редко – спутанность сознания;
  • пищеварительная система: очень часто – диспепсия, тошнота, боли в животе, рвота, диарея; часто – сухость во рту, метеоризм, вздутие живота, запор, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда – отрыжка, стоматит, эзофагит, мелена, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление слизистой желудка/полости рта, асцит, дисфагия, хейлит, рвота кровью, панкреатит, гастроинтестинальная перфорация, некроз гастроинтестинальной опухоли, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли; редко – дивертикулит, колит, воспаление кишечника, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром);
  • печень и желчевыводящие пути: часто – усиление активности печеночных ферментов; иногда – гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко – некроз печени, печеночная недостаточность;
  • обмен веществ и нарушения пищевого поведения: часто – анорексия; иногда – повышение/снижение аппетита, гипокалиемия, дегидратация, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, подагра, гипонатриемия; редко – гипомагниемия, гиперкалиемия;
  • злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. полипы и кисты); редко – синдром лизиса опухоли;
  • инфекционные заболевания: иногда – назофарингит, синусит, пневмония, герпес простой/опоясывающий, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей, сепсис; редко – микозы;
  • лабиринтные нарушения и орган слуха: иногда – снижение слуха, шум в ушах, вертиго;
  • органа зрения: часто – повышение слезоотделения, нечеткость зрения, синдром сухого глаза, отек век, конъюнктивит, конъюнктивальные кровоизлияния; иногда – боль в глазах, раздражение глаз, блефарит, орбитальный отек, ретинальные кровоизлияния, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза; редко – отек диска зрительного нерва, глаукома, катаракта, кровоизлияния в стекловидное тело;
  • дерматологические реакции: очень часто – кожная сыпь, дерматит, периорбитальные отеки, экзема; часто – сухость кожи, ночная потливость, зуд, отечность лица, эритема, реакции фотосенсибилизации, экзема; иногда – гипопигментация/гиперпигментация кожи, ушибы, образование гематом, повреждение ногтей, усиленное потоотделение, гипотрихоз, экхимозы, петехии, крапивница, пустулезная/буллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, фолликулит, пурпура, псориаз; редко – изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), мультиформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, ладонно-подошвенная эритродизестезия, лейкокластический васкулит, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, острая генерализованная пустулезная экзантема, токсический эпидермальный некролиз; с неизвестной частотой – лекарственная сыпь с системными симптомами и эозинофилией;
  • прочие: очень часто – увеличение веса тела, повышенная утомляемость, задержка жидкости и отеки; часто – дрожь, озноб, повышение температуры тела, слабость, снижение веса тела, анасарка; иногда – общее недомогание, боль в груди, повышение уровня креатинина и активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы в сыворотке крови; редко – возрастание активности амилазы в плазме крови.
  • Со стороны опорно-двигательной системы может отмечаться миалгия. Иногда наблюдаются мышечные спазмы и судороги.
  • Со стороны пищеварительной системы отмечается расстройство, сопровождаемое тошнотой и рвотой, поносом.
  • На коже некоторых пациентов может отмечаться сыпь и гиперемированные участки.
  • Конечности иногда подвергаются отечности.
ПОДРОБНОСТИ:   Лечение рака молочной железы: как победить рак

Передозировка

На фоне приема средства в дозе 1800–3200 мг отмечались такие нарушения, как желудочно-кишечные боли, слабость, возрастание в крови уровня билирубина и активности креатинфосфокиназы, миалгия.

Опубликованы данные о развитии при однократном использовании иматиниба в дозе 6400 мг следующих побочных эффектов: тошнота, боль в животе, рвота, отек лица, гипертермия, усиление активности печеночных трансаминаз и уменьшение числа нейтрофилов.

При приеме средства в дозе 8000–10 000 мг однократно наблюдались желудочно-кишечные боли и рвота. При однократном использовании Иматиниба у детей старше 3 лет в дозе 400 мг было отмечено появление анорексии, рвоты, диареи, в дозе 980 мг – диареи и уменьшения количества лейкоцитов.

При подозрении на передозировку наблюдают за состоянием пациента и проводят соответствующее симптоматическое лечение; антидота нет.

Прием в течение нескольких суток Иматиниба свыше 600 мг приводил к скоплению жидкости в брюшной полости, повышению в крови креатинина, трансаминаз и билирубина в печени. При отмене Иматиниба гематологические и клинические симптомы исчезали.

Экспериментальное введение животным на протяжении недели дозы, эквивалентной 1600 мг в сутки, вызывало появление мышечных судорог. Судороги исчезали после отмены препарата.

Особые указания

Терапию Иматинибом следует осуществлять только под контролем врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Требуется остерегаться попадания средства на кожу и в глаза, а также избегать вдыхания полученного порошка препарата.

Детям, принимающим средство, необходим тщательный контроль роста, вследствие имеющихся данных о его задержке на фоне лечения.

При использовании иматиниба следует проводить систематический общий анализ крови и мониторинг функции печени (щелочная фосфатаза, билирубин, трансаминазы). Особенно это важно для пациентов с функциональными нарушениями печени.

Во время терапии больные с заболеваниями почек и сердца нуждаются в особо тщательном наблюдении.

Пациентам, получающим Иматиниб, рекомендуется контролировать вес тела, т. к. в период лечения в 1–2% случаев была отмечена значительная задержка жидкости. При неожиданном стремительном увеличении веса рекомендуется провести обследование, и при необходимости прервать прием препарата и/или использовать диуретики.

Во время приема Иматиниба было отмечено развитие гипотиреоза на фоне проведения заместительной терапии левотироксином натрия у больных, перенесших тиреоидэктомию. Вследствие этого у пациентов из данной группы риска необходимо регулярно определять уровень тиреотропного гормона.

У пациентов с заболеваниями сердца и синдромом гиперэозинофилии крайне редко в начале приема наблюдалось возникновение кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Появившиеся осложнения купировались посредством применения системных глюкокортикостероидов, проведения мероприятий, направленных на поддержание кровообращения, а также временного отказа от терапии Иматинибом.

При наличии высокого уровня эозинофилов у больных с МДС/МПЗ рекомендуется проведение электрокардиографического исследования и установление концентрации кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. Если обнаружены отклонения от нормы, в начале лечения (на протяжении 1–2 недель) в комбинации с иматинибом возможно использование системных глюкокортикостероидов в дозе 1-2 мг/кг.

Кровотечения в зависимости от расположения опухолевых очагов наблюдались как в органах, находящихся в брюшной полости, так и в печени.

Ввиду усугубления угрозы возникновения синдрома лизиса опухоли перед использованием препарата необходимо провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и повышенного уровня мочевой кислоты.

На фоне приема Иматиниба возможно появление головокружения и затуманивания зрения. Вследствие этого пациентам, управляющим автотранспортом или любыми другими сложными механизмами, необходимо в период терапии проявлять особую осторожность. При возникновении указанных нарушений требуется отказаться от выполнения данных видов деятельности, а также других потенциально опасных работ.

При острых печеночных нарушениях прием препарата следует временно прекратить. Во время лечения контроль за функционированием печени проводится постоянно.

Данные о невозможности применения препарата при почечных нарушениях отсутствуют.

Небольшое ухудшение зрения, сопровождающее прием Иматиниба, головокружение создают препятствие для вождения автомобиля.

Применение при беременности и лактации

Применять препарат 

в период беременности противопоказано.

Применение возможно, если преимущества терапии выше потенциального риска для здоровья будущего ребенка.

Категория действия на плод — D ( классификация FDA).

Женщины детородного возраста во время приема препарата должны использовать эффективные методы контрацепции.

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения иматинибом и на протяжении не менее 3 месяцев после его завершения необходимо применять надежные методы контрацепции.

Данных по использованию препарата во время беременности в настоящее время не имеется. В ходе исследований на животных было установлено, что средство может оказывать токсический эффект на репродуктивную функцию, вместе с тем возможная угроза для плода пока не определена.

Беременным женщин принимать Иматиниб противопоказано.

При использовании средства в период лактации требуется отказаться от грудного вскармливания, поскольку иматиниб, а также его метаболиты выделяются с материнским молоком.

Взаимодействие

Увеличение концентрации 

в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин).

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, или препараты зверобоя (Hypericum perforatum)), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме. Для пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР3А4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические средства с меньшей способностью индуцировать ферменты.

Иматиниб увеличивает Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно вследствие ингибирования CYP3A4 иматинибом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин или пимозид).

В условиях in vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет слабое ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Сmах и AUC метопролола приблизительно на 23%.

Необходимо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом. Иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ ацетаминофена.

Иматиниб ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19, поэтому при сочетанном применении с варфарином наблюдается удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину рекомендуется использовать низкомолекулярные производные гепарина.

Во всех случаях, когда появляется необходимость принимать вместе с иматинибом какие-либо дополнительные препараты, необходимо проконсультироваться с врачом.

  • Иматиниб увеличивает концентрацию препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, к ним относятся: триазолобензодиазепины, БКК дигидро пиридинового ряда, некоторые ингибиторы фермента – ГМГ-КоА-редуктаза, включая Симвастатин, Пимозид, Циклоспорин, Варфарин.
  • В комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, Итраконазол, Кетоконазол, Кларитромицин, Эритромицин) увеличивается уровень иматиниба в плазме. Обратный эффект наблюдается с индукторами изофермента CYP3A4 (Фенитоином, Дексаметазоном, Карбамазепином, Рифампицином, Фенобарбиталом).
  • Иматиниб может ингибировать О-глюкуронидацию терапевтических доз Парацетамола, при этом системное воздействие при длительном совместном применении возрастает, потому рекомендуется соблюдать осторожность.
  • ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома Р450: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол (противогрибковые средства из группы азолов), саквинавир, ритонавир, телапревир, лопинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир (ингибиторы протеазы), телитромицин, кларитромицин, эритромицин (отдельные антибиотики-макролиды) – возможно возрастание плазменной концентрации иматиниба вследствие замедления его метаболизма;
  • индукторы изофермента CYP3A4: дексаметазон, рифампицин, лекарственные средства из зверобоя продырявленного, фенобарбитал, окскарбазепин, фосфенитоин, карбамазепин, фенитоин, примидон – возможно снижение эффекта иматиниба, из-за ускорения метаболизма и уменьшения уровня в плазме крови;
  • симвастатин – AUC и Сmах данного вещества повышается в 3,5 и 2 раза соответственно;
  • субстраты изофермента CYP3A4, имеющие узкий терапевтический диапазон: эрготамин, такролимус, циклоспорин, сиролимус, пимозид, бортезомиб, фентанил, хинидин, терфенадин, доцетаксел – при данной комбинации требуется осторожность;
  • дигидропиридин, триазолобензодиазепины, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (включая статины) – может наблюдаться возрастание сывороточной концентрации данных веществ;
  • варфарин – отмечено удлинение протромбинового времени (варфарин рекомендуется заменить низкомолекулярными гепаринами);
  • кумариновые производные – в начале и в конце лечения иматинибом, а также при изменении его дозы требуется контроль протромбинового времени;
  • химиотерапевтические препараты (в высоких дозах) – усугубляется угроза развития гипербилирубинемии и повышения уровня печеночных трансаминаз (следует контролировать функцию печени); у пациентов с Ph OJIJI возможно развитие миелосупрессии и гепатотоксичности;
  • левотироксин натрия (при заместительной терапии у больных, перенесших тиреоидэктомию) – может отмечаться уменьшение его концентрации в плазме;
  • метопролол – уменьшается его метаболизм, повышается AUC и Сmах (изменения режима не требуется);
  • парацетамол/ацетаминофен – возможно развитие острой формы печеночной недостаточности с последующим летальным исходом;
  • аспарагиназа – существует вероятность поражения печени.

Совместное использование Парацетамола усиливает эффективность обоих препаратов, что необходимо учитывать при подборе дозировки Иматиниба. Циклоспорин и Варфарин , другие ингибиторы одной из форм фермента редуктазы оказываются более эффективными при совместном приеме с Иматибином.

Эритромицин и Кларитромицин увеличивают содержание в крови Иматиниба, а Дексаметазон и Фенобарбитал – наоборот, снижают.

При нарушениях функции печени

Поскольку препарат удаляется большей частью через кишечник, почки не играют существенной роли при элиминации иматиниба и его метаболитов.

Пациентам с функциональными нарушениями почек или нуждающимся в систематическом проведении процедуры гемодиализа использовать Иматиниб необходимо с осторожностью, начиная прием с наименьшей эффективной дозы – 1 раз в сутки по 400 мг. В случае непереносимости препарата возможно снижение начальной дозы, а при недостаточности эффекта – ее повышение.

Ввиду того, что метаболизм иматиниба протекает в печени, при наличии легких, умеренных или тяжелых нарушений ее функции препарат следует принимать в суточной дозе, не превышающей 400 мг. При появлении признаков токсических реакций дозу требуется уменьшить. Пациенты с тяжелой формой печеночной недостаточности должны использовать Иматиниб с особой осторожностью.

Условия хранения

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25ºС. Список А. Хранить в недоступном для детей месте.

Список А: защищенное от лучей света, прохладное место (температура не должна превышать 25◦ по Цельсию).

В целях безопасности храните мед. препараты в недоступных для детей местах.

Годен в течение 2 лет.

Хранить в месте, защищенном от проникновения света, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 или 3 года (в зависимости от производителя).

Иматиниб и его аналоги хранят в местах, недоступных для детей. Условия хранения предпочтительны: не более 25 градусов, в местах, защищенных от прямого попадания солнечных лучей, с невысокой влажностью.

Иматиниб годен к использованию на протяжении 24 месяцев.

You May Also Like

Adblock detector